ゼノバイオティックス取り込み・排出輸送と化学変換がシンクロナイズした生体防御機構

与外源物质吸收/排出运输和化学转化同步的生物防御机制

• 批准号: 11167237
• 负责人: 辻 彰
• 金额: $ 2.82万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11167237/
• 关键词: カルニチン; トランスポーター; ゼノバイオティクス; テトラエチルアンモニウム; 尿細管再吸収; 尿細管分泌; 生体防御; シンクロナイゼーション; 有機カチオン; 有機アニオン; ペプチド; 遺伝子クローニン; β-ラクタム抗生物質; ニューキノロン抗菌薬

研究代表者等がこれまでにクローニングしたOCTN2は、全身性カルニチン欠損症の原因遺伝子である。本年度我々はマウスよりOCTN2のホモログとして、OCTN1およびOCTN3のクローニングを行い、生理的物質の維持とゼノバイオティクスの排除への関与について検討を行った。OCTN1、OCTN2、OCTN3はいずれも腎臓に共通して発現が認められたが、OCTN3は精巣でもっとも高い発現を示した。各遺伝子産物について、カルニチンおよび有機カチオン性ゼノバイオティクス(TEA)の取り込み活性を測定した結果、OCTN1およびOCTN2はNa^+依存的に、OCTN3はNa^+非依存的にカルニチンを輸送された。またOCTN1およびOCTN2はTEAを輸送したのに対し、OCTN3は輸送しなかった。よって遺伝子の存在がマウスのみに確認されているOCTN3は、カルニチンに対して特異性が高い特徴的なトランスポーターであることが明らかとなった。OCTN3のカルニチン輸送はNa^+非依存的でその発現が精巣に特に強く認められることから、生理的には精巣での役割が主であると考えられた。OCTN1のカルニチン輸送活性はOCTN2、OCTN3と比べ非常に低いことから、OCTN1が有機カチオントランスポーターとして重要な役割を持つと考えられた。OCTN2はカルニチンおよびTEAのいずれも効率的に輸送するが、腎尿細管における輸送の方向性は、カルニチンがNa^+依存的に再吸収方向に輸送されるのに対して、TEAは分泌方向の輸送となる。すなわち、OCTN2は生体に必要なカルニチンの再吸収と生体異物である有機カチオンの分泌に働く多機能性トランスポーターであることが示された。これらの結果は、OCTN2によるカルニチンのinfluxとTEAのeffluxがシンクロナイズしていることを示すものであり、OCTN2が生理的物質の維持とゼノバイオティクスの排除とがシンクロナイズした生体防御機構の一部として機能している可能性が考えられた。

Study representative et al., OCTN2, Systemic OCTN Deficiency This year, we will continue to discuss the relationship between OCTN2, OCTN1 and OCTN3, and the maintenance of physiological substances. OCTN1, OCTN2 and OCTN 3 are displayed in common. The results of the determination of the activity of each product, OCTN1, OCTN2, and OCTN3 were Na^+-dependent and Na^+-independent respectively. OCTN1 and OCTN2 are TEA carriers, OCTN3 are TEA carriers. OCTN3 is a highly specific species. OCTN3 is a Na^+-independent transport system. It is a physiological transport system. OCTN1 has a lower transport activity than OCTN2 and OCTN3, and OCTN 1 has a lower transport activity than OCTN 2 and OCTN 3. OCTN2 has a negative correlation with TEA secretion rate, renal tubule transport direction, Na^+ dependent resorption direction, transport direction and TEA secretion direction. OCTN2 is a biological substance that is necessary for absorption and secretion of biological substances. The results show that OCTN 2 is a physiological substance that can be maintained and eliminated as part of the biological defense mechanism.

项目成果

Nakanishi,T.: "Cancer cell-targeted drug delivery utilizing oligopeptide transport activity"Int.J.Cancer. 88・2. 274-280 (2000)

Nakanishi，T.：“利用寡肽转运活性的癌细胞靶向药物递送”Int.J.Cancer 88・274-280（2000）。

K.Yokogawa: "Decreased tissue distribution of L-Carnitine in Juvenile visceral steatosis mice"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 289・1. 224-230 (1999)

K.横川：“幼年内脏脂肪变性小鼠中左旋肉碱的组织分布减少”J. Pharmacol. 289・1（1999）。

K. Yokogawa: "P-Glycoprotein-dependent disposition kinetics of tacrolimus : Studies in mdr la knockout mice"Pharm. Res.. 16(8). 1213-1218 (1999)

K.横河：“他克莫司的P-糖蛋白依赖性处置动力学：在mdr la敲除小鼠中的研究”Pharm。

Mayatepek, E.: "Two novel missense mutations of the OCTN2 gene (W283R and V446F) in a patient with primary systemic carnitine deficiency"Hum. Mutat.. 15.1. 118 (2000)

Mayatepek, E.：“原发性全身性肉碱缺乏症患者中 OCTN2 基因的两个新错义突变（W283R 和 V446F）”Hum。

Hirohashi,T.: "Function and expression of multidrug resistance-associated protein family in human colon adenocarcinoma cells (Caco-2)"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 292・1. 265-270 (2000)

Hirohashi, T.：“人结肠腺癌细胞中多药耐药相关蛋白家族的功能和表达（Caco-2）” J.Pharmacol.Exp.Ther.. 292・1（2000）。