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薬物相互作用による血液脳関門輸送系・排出ポンプ機能修飾と薬物中枢移行変動

由于药物相互作用和药物中枢转运的变化而改变血脑屏障转运系统和外排泵功能

基本信息

批准号：
10877388
负责人：
辻彰
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

P-糖蛋白質(以下P-gp)に代表される異物排出型トランスポーターが血液脳関門として働いていることが明らかになってきた。P-gpを介した薬物間相互阻害は脳内薬物濃度を上昇させ中枢副作用に結びつく可能性が高い。本研究ではP-gpならびにその他同様な機能を有する脳外排出型トランスポーターの機能解析ならびに薬物動態的重要性の評価を目的として、以下に示す結果を得た。1. 血液脳関門P-gpの薬物動態的重要性について、本蛋白機能を欠損する遺伝子欠損マウス(以下ノックアウトマウス)において脳中濃度/血漿濃度比Kpが正常マウスに比して有意に大きな値を示した薬物は、azasetron,carebastine,chlorpromazine,cyclosporin A,digoxin,daunomycin,ebastine,glepafloxaxin,podophyllotoxxin,quinidine,vinblastine,taxolであった。これらの薬物の脳移行はP-糖蛋白質の排出輸送により制限されていることが分かった。2. Digoxinの脳を含めた組織移行性と体内からの消失を、正常マウスおよびノックアウトマウス間で比較し、その時間推移を生理学的薬物速度論モデルで解析することに成功した。その結果、脳以外に心臓および筋肉組織においてdigoxinの移行がP-糖蛋白質発現欠損により影響を受けることが分かった。また、digoxinの脳移行がcyclosporin Aなどの併用によってノックアウトマウスの脳レベルにまで増大することが確認できた。3. 妊娠ラットにおけるP-Phenylbenzoic acidの体内動態を生理学的薬物速度論モデルで解析した。母体に比して胎児の脳への移行が増大していることから、血液脳関門透過にモノカルボン酸トランスポーターの関与が示唆された。

P-glycoprotein (hereinafter P-gp) represents the foreign matter excretion type. P-gp mediates drug-drug interactions, increases concentrations of chemicals in the body, and increases the likelihood of side effects in the brain. The purpose of this study is to evaluate the importance of P-gp and other functions, and the results are shown below. 1. The importance of P-gp dynamics in the blood stream is shown in the following: azasetron,carebastine,chlorpromazine,cyclosporin A,digoxin,daunomycin, ebastine, pafloxaxin, podophyllotoxin,quinidine,vinblastine,taxol. The migration of these chemicals is restricted by the excretion and transport of P-glycoproteins. 2. Digoxin contains tissue migration, disappearance, normal tissue migration, time lapse, physiological tissue migration, and analysis. As a result, the migration of digoxin in the heart and muscle tissues was affected by the lack of P-glycoprotein production. Digoxin and cyclosporin A are used together to increase the number of copies of cyclosporin A. 3. Analysis of P-Phenylbenzoic Acid in Vivo Dynamics and Physiological Dynamics The maternal ratio of fetal migration increased, and the blood flow rate increased.