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内在性ホスホリパーゼC阻害ペプチドによる癌細胞増殖の制御

内源性磷脂酶 C 抑制肽控制癌细胞增殖

基本信息

批准号：
05152148
负责人：
本間好
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

イノシトールリン脂質特異的ホスホリパーゼC(PLC)は各種受容体刺激により活性化され、細胞内セカンドメッセンジャーを産生する。我々はPLCの活性化機構を解析する過程で、分子内にPLC活性そのものを阻害する領域が存在することを見い出した。さらにこの活性阻害に必要なアミノ酸一次構造はTyrArgLysMetArgLeuArgTyrであり、本ペプチドを細胞内へ導入することにより受容体活性化に伴うセカンドメッセンジャー産生が抑制されることを明らかにした。さらに、本研究ではPLC阻害ペプチドの修飾体(アミド基やアセチル基の導入)を用いて、すでにPLC発現やイノシトールリン脂質代謝の解折を終えているヒト大腸癌由来細胞をモデルとして、PLC阻害ペプチドの増殖抑成効果について検討した。家族性大腸腺腫症(FAP)に由来する大腸癌細胞(KMS-8)では、大腸由来正常細胞に比べ恒常的にPLCが活性化されている。本細胞培養液中にPLC阻害ペプチドを添加すると、濃度依存的にDNA合成の抑制と添加2日後の生細胞の減少が観察され、増殖抑制効果が認められた。(IC_<50>=0.5mug/ml)。同様の増殖抑制効果は、PLC阻害ペプチドを人工リポーソム膜に組み込んで導入した場合にも認められた。両方の場合共に、PLC阻害ペプチドによりKMS-8細胞の内在性PLC活性は抑制されていた。一方、アミノ酸置換によりPLC阻害活性を持たないペプチドは、増殖抑制効果を示さなかった。上記PLC阻害ペプチドによる増殖抑制効果はFAP由来大腸癌細胞だけでなく、PLC活性上昇の認められる一般の大腸癌細胞においても観察されたが、大腸由来正常細胞では観察されなかった。

The lipid specific protein C(PLC) is activated by various receptor stimuli and is produced in the cell. The mechanism of PLC activation is analyzed, and the inhibition of PLC activity in molecules exists. The primary structure of TyrArgLysMetArgLeuArgTyr is necessary for the inhibition of this activity. This protein is introduced into the cell. The receptor activation is accompanied by inhibition of this activity. In this study, we investigated the effects of PLC inhibition on the growth inhibition of colorectal cancer-derived cells by using PLC inhibitor modifiers (gene or gene introduction) to detect the expression of PLC inhibitor in lipid metabolism and to investigate the effects of PLC inhibition on the growth inhibition of colorectal cancer. Familial colorectal adenomas (FAP) are derived from colorectal cancer cells (KMS-8) and from normal colorectal cells. In this cell culture medium, the inhibition of PLC inhibition was observed in the presence of a concentration dependent inhibition of DNA synthesis, and the inhibition of proliferation was observed in the presence of PLC 2 days later. (IC_<50>=0.5mug/ml)。The same kind of growth inhibition effect, PLC resistance, manual selection, membrane selection, and application. In addition, the intrinsic PLC activity of KMS-8 cells was inhibited by PLC inhibition. The effect of acid substitution on PLC inhibition was studied. The results of inhibition of proliferation of FAP from colorectal cancer cells and increase of PLC activity are as follows: