中枢神経細胞保護物質の微生物からの探索研究

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中枢神経細胞に対し、グルタミン酸は神経毒性を示す。このグルタミン酸毒性は脳虚血疾患であるいは難治療病の一つである筋萎縮性側索硬化症(ALS)の発症の原因であると考えられている。そこでこのグルタミン酸毒性から中枢神経細胞を保護する物質を微生物代謝産物について探索を行なった。細胞はラット初代海馬細胞およびラット初代網膜神経細胞とマウス神経芽細胞腫との神経系ハイブリドーマN18-RE-105細胞を用いた。その結果、N18-RE-105細胞におけるグルタミン酸毒性抑制物質の探索でEC44A、Bおよびlavanduquinocinの3種類の新規化合物を単離した。EC44A、BはStreptomyces purpeofuscusと同定した放線菌から単離し、分子式は高分解能FAB-MSの結果、それぞれC_<31>H_<32>N_2O_7、C_<36>H_<40>N_2O_7と決定した。EC44の構造はHMBCスペクトルを初めとする各種NMRの解析の結果、ベンゾイル基が置換したフェナジンカルボン酸骨格を基本としたクロモフォアからなる化合物であると決定した。EC44AおよびBはN18-RE-105細胞におけるグルタミン酸毒性を低濃度で抑制しそのIC_<50>値はそれぞれ15.0nM、5.2nMであった。本化合物はラット初代海馬細胞におけるグルタミン酸毒性抑制試験においても400nMの濃度で完全にグルタミン酸毒性を抑制した。LavanduquinocinはStreptomyces viridochromogenesと同定した放線菌から単離した化合物である。分子式はC_<26>H_<31>NO_3であり、各種機器分析の結果オルトキノンを含むカルバゾール系化合物であると決定した。本化合物はN18-RE-105細胞におけるグルタミン酸毒性をIC_<50>値15.5nMで抑制した。詳細な生物活性については現在検討中である。