微生物由来のテロメラーゼ阻害物質telomestatinに関する研究

微生物端粒酶抑制剂端粒抑素的研究

• 批准号: 13218042
• 负责人: 新家 一男
• 金额: $ 3.14万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218042/
• 关键词: Telomestatin; テロメア; テロメラーゼ; G-quadruplex; 細胞老化; リアゾリン環; ALT; オキサゾール環

我々の見出した、極めて強力かつ特異性の高い新規テロメラーゼ阻害剤telomestatinの詳細な活性発現メカニズムの解析を行ったところ、本化合物はテロメラーゼそのものに作用するのではなく、G-quadruplexと呼ばれる特異的なテロメア構造を認識することによりテロメラーゼ阻害活性を示すことが明らかとなった。ごの結果に基づいて、コンピューターシミュレーションを行った結果、この結合にはtelomestatinに存在するチアゾリン環のイオウ原子が水素結合を介して重要な役割を果たしていることが示された。Telomestatinは、通常の分裂回数から推定されるテロメア短縮よりも早期にテロメア長の短縮を誘導する。本活性発現機構は不明であったが、telomestatinがテロメア構造に作用することで論理的に説明可能となった。また、癌細胞の中にはALT(Alternative Lengthening of Telomere)と呼ばれるテロメラーゼ非依存性の機構によりテロメアを維持する癌細胞が存在する。これらの癌細胞は、染色体外に存在するECTR(Extra Chromosomal Telomere Repeats)と呼ばれるDNA断片をhelicaseおよびRad54のような酵素を用いて本DNAをテロメアに結合させ伸長させる。TelomestatinはALT癌細胞のテロメアの短縮を誘導したが、これはECTRが通常のテロメア配列と同じTTAGGGからなるため、telomestatinはECTRにも結合し、helicaseなどの酵素を阻害するためと考えられる。さらに、各種誘導体の調製を行う中で、合成中間体が活性を維持していることを見出した。また、本活性発現機構に基づいて、副作用軽減および活性増強を目的とした誘導体合成を行っている。

In this paper, we show that there is a strong effect on the activity of telomestatin, and the effect of this compound is very strong. G-quadruplex calls for information on the activity of the device in order to show the activity of the device. The results show that there is a significant difference between the results and the results of the telomestatin system. The results show that there is a significant difference between the results and the results. The results show that there is a significant difference between the results and the results. Telomestatin, usually the split number is presumed to be short and long in the early stage. This activity shows that the mechanism is not clear that the effect of the system, the telomestatin system, and the cause of the system may be affected. The ALT (Alternative Lengthening of Telomere) of cancer cells requires that non-dependent institutions maintain the presence of cancer cells. In cancer cells and extra-chromosomal cells, there are ECTR (Extra Chromosomal Telomere Repeats) fragments called DNA fragments, helicase fragments, Rad54 enzymes, enzyme enzymes. This DNA enzyme was used in combination with elongation enzyme. Telomestatin

项目成果

Y.Masuoka, K.Shin-ya, Y.Hayakawa, H.Seto, et al.: "Spiruchostatins A and B, novel gene expression enhancing substances produced by Pseudomonas sp"Tetrahedron Letters. 42. 41-44 (2001)

Y.Masuoka、K.Shin-ya、Y.Hayakawa、H.Seto 等人：“Spiruchostatins A 和 B，由假单胞菌产生的新型基因表达增强物质”四面体字母。

H.Kobayashi, K.Shin-ya, Y.Hayakawa, H.Seto et al.: "Absolute configuration of a novel glutamate receptor antagonist kaitocephalin"Tetraheron Letters. 42. 4021-4023 (2001)

H.Kobayashi、K.Shin-ya、Y.Hayakawa、H.Seto 等：“新型谷氨酸受体拮抗剂 Kaitocephalin 的绝对构型”Tetraheron Letters。

K.Shin-ya, W.Konstanty, Y.Hayakawa, H.Seto, et al.: "Telomestatin, A Novel Telomerase inhibitor from Streptomyces anulatus"Journal of American Chemical Society. 123. 1262-1263 (2001)

K.Shin-ya、W.Konstanty、Y.Hayakawa、H.Seto 等人：“Telomestatin，一种来自链霉菌的新型端粒酶抑制剂”美国化学会杂志。

R.Murakami, T.Tomikawa, K.Shin-ya, Y.Hayakawa, et al.: "Ammocidin, a new apoptosis inducer in Ras-dependent cells from Saccharothrix sp. I. Production, isolation and biological activity"Journal of Antibiotics. 54. 710-713 (2001)

R.Murakami、T.Tomikawa、K.Shin-ya、Y.Hayakawa 等人：“Ammocidin，糖丝菌属 Ras 依赖性细胞中的一种新型凋亡诱导剂。生产、分离和生物活性”抗生素杂志

T.Kawamata, T.Yamaguchi, K.Shin-ya, T.Hori: "Time courses of increased expression of signaling transduction molecules induced by basic fibroblast growth factor in PC12 cells"Neurological Reseach. 23. 327-330 (2001)

T.Kawamata、T.Yamaguchi、K.Shin-ya、T.Hori：“PC12 细胞中碱性成纤维细胞生长因子诱导的信号转导分子表达增加的时间过程”神经学研究。