21番染色体転座によるAML1の機能変化と白血病発症機構の解明

阐明 21 号染色体易位导致的 AML1 功能变化和白血病发病机制

• 批准号: 07770859
• 负责人: 田中 智之
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07770859/
• 关键词: 白血病; AML1; Evi-1; 染色体転座; 転写因子

今回我々は,AML1の血液細胞の分化・増殖における機能,ならびに転写制御における活性を検討した.その結果,1. AML1aは,32Dc13細胞の顆粒球への分化を抑制し,さらにAML1bは,このAML1aの作用をキャンセルする.2. AML1bはPEBP2 siteに対し転写活性を有する.AML1aは,それ自身は転写活性化能をもたないが,AML1bによる転写活性をdominantに抑制する.3. AML1aは,AML1bに比べ高いaffinityでPEBP2 siteに結合する.ことが明らかとなった.3.により,AML1aのAML1bに対するdominant negativeな作用は,PEBP2 siteへの結合の競合によるものであると考えている.また,1.と2.の結果より,AML1による転写活性化が,血液細胞のmyeloid系への分化に必須なものであることが推定される.次に、AML1の構造異常がどのようなメカニズムでleukemic transformationをひきおこすか調べるために、t(3 ; 21)により産生されるAML1/Evi-1融合タンパク質の機能解析を行った。この結果,融合タンパク質が転写因子として独立した2つの機能(1. AML1による転写活性化へのdominant-negativeな作用.2. Evi-1の第2zinc fingerドメインに依存したAP-1活性の上昇作用)を担うことが判明した。さらに,、AML1/Evi-1のmyeloid系への分化に対する影響を解析するために、32Dc13細胞において、AML1/Evi-1融合タンパク質および第2zinc fingerドメイン欠失変異体をstableに発現するクローンを樹立して解析した。その結果、融合タンパク質のAML1由来部位とEvi-1由来部位は、各々独立してmyeloid系への分化の抑制に関与することが明らかとなった。

Today to my 々 は, AML1 の の blood cell differentiation, raised colonization に お け る function, な ら び に planning write suppression に お け る active を beg し 検 た. そ の results, 1. AML1a は, 32 dc13 ball の granules へ の differentiation を inhibit し, さ ら に AML1b は, こ の AML1a の role を キ ャ ン セ ル す る. 2. AML1b は PEBP2 site に し seaborne planning write activity を す る. AML1a は, そ れ itself は planning can write activeness を も た な い が, AML1b に よ る planning write activity を dominant に inhibit す る. 3. AML1a は, AML1b に higher than べ い affinity で PEBP2 Site に combining す る. こ と が Ming ら か と な っ た. 3. に よ り, AML1a の AML1b に す seaborne る dominant negative な は, PEBP2 Site へ の combining の co-opetition に よ る も の で あ る と exam え て い る. ま た, 1. 2 と の results よ り, AML1 に よ る planning write activeness が, blood cells の myeloid department へ の differentiation に must な も の で あ る こ と が presumption さ れ る. に, AML1 の tectonic anomaly が ど の よ う な メ カ ニ ズ ム で leukemic transformation を ひ き お こ す か adjustable べ る た め に, t (3; 21) に よ り produce さ れ る AML1 / Evi - 1 fusion タ ン パ ク qualitative analytical を の function line っ た. こ の results, fusion タ ン パ ク qualitative が planning write factor と し て independent し た 2 つ の function (1) AML1 に よ る planning write activeness へ の dominant - negative な role. 2. の Evi - 1 2 any zinc fingerドメ に に に depends on <s:1> たAP-1 activity <s:1> rising effect を support う とが とが determine た. さ ら に,, 1 の AML1 / Evi - department of myeloid へ の differentiation に す seaborne る effect を resolution す る た め に, 32 dc13 cell に お い て fusion, AML1 / Evi - 1 タ ン パ ク qualitative お よ び 2 any zinc fingerドメ に <s:1> <s:1> undervariant をstableに occurrence する ロ ロ <s:1> を を establishment て analysis た た. そ の results, fusion タ ン パ ク qualitative の AML1 origin place と origin place は Evi - 1, each independent し 々 て myeloid department へ の の inhibit differentiation に masato and す る こ と が Ming ら か と な っ た.

项目成果

Mineo Kurokawa et al.: "Overexpression of the AML1 proto-oncoprotein in NIH3T3 cells leads to neoplastic transformation depending on the DNA-binding and transcriptional potencies." Oncogene. (in press).

Mineo Kurokawa 等人：“NIH3T3 细胞中 AML1 原癌蛋白的过度表达会导致肿瘤转化，具体取决于 DNA 结合和转录能力。”

Tomoyuki Tanaka et al.: "An acute mycloid leukemia gene, AML1, regulates hemopoietic myeloid cell differentiation and transcriptional activation antagonistically by two alternative spliced forms." EMBO J.14,. 341-350 (1995)

Tomoyuki Tanaka 等人：“急性髓细胞白血病基因 AML1 通过两种选择性剪接形式拮抗地调节造血骨髓细胞分化和转录激活。”