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21番染色体転座によるAML1の機能変化と白血病発症機構の解明

阐明 21 号染色体易位导致的 AML1 功能变化和白血病发病机制

基本信息

批准号：
07770859
负责人：
田中智之
金额：
$ 0.64万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07770859/
关键词：
白血病 AML1 Evi-1 染色体転座転写因子

项目摘要

今回我々は,AML1の血液細胞の分化・増殖における機能,ならびに転写制御における活性を検討した.その結果,1. AML1aは,32Dc13細胞の顆粒球への分化を抑制し,さらにAML1bは,このAML1aの作用をキャンセルする.2. AML1bはPEBP2 siteに対し転写活性を有する.AML1aは,それ自身は転写活性化能をもたないが,AML1bによる転写活性をdominantに抑制する.3. AML1aは,AML1bに比べ高いaffinityでPEBP2 siteに結合する.ことが明らかとなった.3.により,AML1aのAML1bに対するdominant negativeな作用は,PEBP2 siteへの結合の競合によるものであると考えている.また,1.と2.の結果より,AML1による転写活性化が,血液細胞のmyeloid系への分化に必須なものであることが推定される.次に、AML1の構造異常がどのようなメカニズムでleukemic transformationをひきおこすか調べるために、t(3 ; 21)により産生されるAML1/Evi-1融合タンパク質の機能解析を行った。この結果,融合タンパク質が転写因子として独立した2つの機能(1. AML1による転写活性化へのdominant-negativeな作用.2. Evi-1の第2zinc fingerドメインに依存したAP-1活性の上昇作用)を担うことが判明した。さらに,、AML1/Evi-1のmyeloid系への分化に対する影響を解析するために、32Dc13細胞において、AML1/Evi-1融合タンパク質および第2zinc fingerドメイン欠失変異体をstableに発現するクローンを樹立して解析した。その結果、融合タンパク質のAML1由来部位とEvi-1由来部位は、各々独立してmyeloid系への分化の抑制に関与することが明らかとなった。

In this paper,AML1 blood cell differentiation, proliferation, function, and control activity were investigated. Results, 1. AML1a inhibits granulocyte differentiation in 32Dc13 cells, while AML1b inhibits the effects of AML1a. 2. AML1b has the ability to inhibit the activity of PEBP2 site.AML1a has the ability to inhibit the activity of PEBP2 site.AML1b has the ability to inhibit the activity of PEBP2 site. AML1a,AML1b are higher affinity than PEBP2 site. 3. AML1a and AML1b are the dominant negative,PEBP2 site is the dominant negative,PEBP2 site is the dominant negative. 1. 2. The results indicate that AML1 is activated, and the differentiation of myeloid lineage of blood cells is essential. Next, AML1 structural anomaly is generated by AML1/Evi-1 fusion. Functional analysis of AML1/Evi-1 fusion is performed. As a result, the fusion of quality and writing factors is independent of 2 functions (1. AML1 is a dominant-negative action for active molecules. 2. Evi-1's 2nd zinc finger depends on AP-1 activity to increase). In addition, the analysis of the effects on differentiation of AML1/Evi-1 myeloid lineage in 32Dc13 cells, AML1/Evi-1 fusion, and the analysis of the stable development of the second zinc finger variant. As a result, the AML1 origin site of fusion protein and the Evi-1 origin site are independent of each other and related to the inhibition of myeloid differentiation.