神経活動によるCREB経路活性化の機構と意義

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CREBリン酸化は、シナプス活動と長期記憶を結びつける重要な機構であることが知られている。我々は、いままで、シナプスから核に至る情報伝達系の解析により、CREBのリン酸化・脱リン酸化が、カルシウム・カルモデュリン依存性のリン酸化酵素・脱リン酸化酵素カスケードによって制御されていることを初代培養海馬神経細胞にて見出してきた。そこで、本研究においては、シナプス活動直後のいかなるカルシウム動員がCREB活性化に必要か解析を行った。海馬神経細胞に認められる様々なカルシウム流入・動員機構の中でも、とりわけL型カルシウムチャンネルとNMDA受容体チャンネルによって選択的にCREBリン酸化が促進されることを見出した。活性化・不活性化キネティックスが早いN,P/Q型カルシウムチャンネルの活性化がCREBリン酸化に直接結びつかないことから、刺激応答性カルシウム電流の波形が大事であることが示唆された。以上の成果の一部は、Mermelstein et al,あるいは、Bito et al.として公表または印刷中である。これらチャンネルに共役するカルシウム標的分子の候補として、Ca2+/CaM依存性酵素に絞って、その存在をしらべた。この過程で、CaMKK/CaMKカスケードの関与の可能性に注目したところ、新規Ca2+/CaMキナーゼファミリー遺伝子の存在を同定した。現在そのクローニングを進め、詳細を解析中である。