プレセニリンとカルパインの相互作用

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従来より申請者は、培養細胞系を用いてアルツハイマー病アミロイド蛋白質(APP)の代謝やpresenilin(PS)との関連を調べてきた。アルツハイマー病の病因としてAβ40とAβ42の違いが注目されているが、COS細胞でそれらを発現すると、Aβ40は細胞外に分泌されるがAβ42はほとんど分泌されないことを見いだした。PSが報告されて以来、そのcDNAをPCR法によって得て、培養細胞での発現実験を行ってきた。また、合成ペプチドを抗原として、各部位に特異的な抗体を作成し、疾患関連変異を持ったPS2をCOS細胞でAPPと共発現させると、また、APPを発現しているNeuro 2a細胞に発現させると、Aβ42の比率が増大することを見いだした。これらの研究をふまえて、APPやPSの生理機能の研究のためにtwo-hybird法によって結合タンパク質のスクリーニングを開始し、PS2のループ領域とμカルパインのC末側が結合することを見いだした。この結合はCOS細胞での共発現と免疫沈降でも確認された。また、COS細胞でカルパインとPSを共発現すると、PSはカルパインの活性を抑制した。PS結合タンパク質として、最近、新規のカルシウム結合性タンパク質が新たに報告されており、PSと細胞内のカルシウム制御機構との関連が注目されるようになった。カルパインもカルシウム依存性に活性が制御されているプロテアーゼであり、神経細胞死との関連も報告されている。PSとカルパインの制御機構は酵母や過剰発現系のみの特殊な結合ではなく、生理的な意味があることが十分に考えられる。