生体関連有機リン化合物の高効率合成

生物相关有机磷化合物的高效合成

• 批准号: 10169225
• 负责人: 早川 芳宏
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10169225/
• 关键词: DNAホスホロチオエート; DNA-アミノ酸複合体; DNA-ペプチド複合体; DNA合成; アンチセンス核酸; ホスホロアミダイド法; アリル保護基

ほぼ中性の温和な条件下、有機パラジウム反応を利用して除去できるアリル保護法を基盤に、アンチセンス核酸関連物質として重要でありながらも一般的に用いられる既存の方法では、脱保護に強力な塩基処理を必要とするため高収率、高純度合成が極めて困難あるいは不可能であった塩基に対して不安定なヌクレオチド-アミノ酸およびヌクレオチド-ペプチド共有結合性複合体、具体的にはセリンやトレオニン残基の水酸基とオリゴヌクレオチドの3'-末端あるいは5'-末端水酸基との間がリン酸エステルジエステルで架橋した複合体の高効率合成法を開発した。たとえば、既存の方法では純度60%でしか得られなかった(TGTCGACACCCAATT^<3'>p)Ser-GlyやSer(p^<5'>TTTTT)-Glyが90%以上の純度で、また既存の方法では得られなかったThr(p^<5'>TTTTT)やThr(p^<5'>TTTTT)-Glyが約80%の純度で合成できた。一方、最近開発に成功したトリフルオロメタンスルホン酸イミダゾリウムを促進剤に用いる塩基部無保護ホスホロアミダイト法を利用し、現在アンチセンス核酸の中でも最も有望なヌクレオチド誘導体であり、事実最近米国FDAでウイルス性網膜症の治療薬として認可されたオリゴDNAホスホロチオエート類の一般的な簡便合成法を開発した。本法は、従来法に比べ、合成原料が低コストで得られること、また過酷な脱保護操作を要しないため操作性に優れまた目的物を損失しないことなどの利点をもち、低コストによる大量供給が強く要求されるアンチセンス核酸のニーズに応え得る現在最良の方法との評価を得ており、今後の発展が大いに望まれる。

ほ ぼ neutral の benign な conditions, organic パ ラ ジ ウ ム anti 応 を using し て remove で き る ア リ ル protection を base plate に, ア ン チ セ ン ス nucleic acid masato even material と し て important で あ り な が ら も general に with い ら れ る existing の way で は, protect に powerful な salt base 処 Richard を necessary と す る た め 収 high rate, high purity synthetic が め て difficult あ る い は impossible で あ っ た salt base に し seaborne て unrest な ヌ ク レ オ チ ド - ア ミ ノ acid お よ び ヌ ク レ オ チ ド - ペ プ チ ド total of combining complex and specific に は セ リ ン や ト レ オ ニ ン residues の water acid radical と オ リ ゴ ヌ ク レ オ チ ド の 3 'end - あ る い は 5' - end water acid radical と の between が リ ン acid エ ス テ ル ジ エ ス テ ル し で bridging The た complex <s:1> high-efficiency synthesis method を develops た. た と え ば, existing の way で は purity 60% で し か have ら れ な か っ た (TGTCGACACCCAATT ^ < 3 '> p) Ser - Gly や Ser (p ^ < 5' > TTTTT) - Gly が 90% の で purity ま た existing の way で は have ら れ な か っ た Thr (p ^ < 5 '> TTTTT Youdaoplaceholder0 Thr(p^<5'>TTTTT)-Glyが approximately 80% <s:1> purity で synthesis で た た た. One party, the recent 発 に successful し た ト リ フ ル オ ロ メ タ ン ス ル ホ ン acid イ ミ ダ ゾ リ ウ ム を promote tonic に い る salt base unprotected ホ ス ホ ロ ア ミ ダ イ ト を using し, now ア ン チ セ ン ス nucleic acid in の で も most も is expected to be な ヌ ク レ オ チ ド inductor で あ り, be the us FDA recently で ウ イ ル の ス sex retinopathy treatment 薬 と し て recognition The general な simple synthesis method を is developed by された and リゴDNAホスホロチ and エ and ト ト. This law は, 従 to に is lower than べ, synthetic materials が コ ス ト で must ら れ る こ と, ま を た cool な to take off the protection operation to し な い た め operational に optimal れ ま た goal object を loss し な い こ と な ど の tartness を も ち, low コ ス ト に よ る supply glut が strong く request さ れ る ア ン チ セ ン ス nucleic acid の ニ ー ズ に 応 え る the ideal の way now と 価 の assessment Youdaoplaceholder0 obtained てお てお, and in the future, we will continue to develop が, に, and まれる.

项目成果

Y.Hayakawa, et al.: "Evidence Supporting the Activity of 2'-C-Cyano-2'-deoxy-1-β-D-arabino-pentafuranosyl-cytosine as a Terminator in Enzymatic DNA-Chain Elongation" Bioorg.Med.Chem.Lett.8. 2559-2562 (1998)

Y.Hayakawa 等人：“支持 2-C-Cyano-2-deoxy-1-β-D-arabino-pentafuranosyl-cytosine 作为酶促 DNA 链延伸终止子活性的证据”Bioorg.Med .化学快报.8。2559-2562 (1998)

S.B.Heidenhain and Y.Hayakawa: "A Convenient Way to N-Allyloxycarbonyl Protected Adenosine and Cytidine Derivatives" Synlett. 5. 853-854 (1998)

S.B.Heidenhain 和 Y.Hayakawa：“一种获得 N-烯丙氧基羰基保护的腺苷和胞苷衍生物的便捷方法”Synlett。

S.B.Heidenhain and Y.Hayakawa: "Improved Methods for the Preparation of 2'-Deoxyribonucleoside and Ribonucleoside 3'-Phosphoramidites with Allylic Protectors" Nucleosides Nucleotides. (印刷中).

S.B.Heidenhain 和 Y.Hayakawa：“用烯丙基保护剂制备 2-脱氧核糖核苷和核糖核苷 3-亚磷酰胺的改进方法”核苷 核苷酸（正在出版）。