有機リン酸関連化合物の経済的、実用的合成法

经济实用的有机磷酸相关化合物的合成方法

• 批准号: 10554042
• 负责人: 早川 芳宏
• 金额: $ 4.42万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10554042/
• 关键词: DNA合成法; ホスホロアミダイト法; トリフルオロメタンスルホン酸イミダゾリウム; アンチセンス核酸; DNAオリゴマー

本年度は有機リン酸化合物のうち最も重要なものの一つであるDNAにターゲットを絞り、その経済的・実用的大量合成法の開発を行った。具体的には、DNA合成に最も有効であるとされるホスホロアミダイト法の改良を目標に、アミダイト法が経済的大量合成法という観点から抱える種々の問題点のうち最も大きな問題点である、(1)高い合成収率を得るために、高価である原料のヌクレオシドホスホロアミダイトと、高価で、爆発性が危惧され、生物的毒性が懸念されるテトラゾール系アミダイト活性化剤をヌクレオシドに対して過剰量使用しなければならない、(2)ヌクレオシド塩基部アミノ基への副反応を防ぐために、面倒で、経済的デメリットが大きいアミノ基の保護が不可欠である、の2点について改善策を検討した。その結果、(1)については新規ホスホロアミダイト活性化剤であるトリフルオロメタンスルホン酸イミダゾリウムあるいはべンズイミダゾリウムを開発することにより解決した。これらの活性化剤は安価で、安全性が高いだけでなく、反応性がきわめて高いため、ヌクレオシドホスホロアミダイト原料、活性化剤共に化学量論量の使用で高収率合成が達成された。また(2)についてはトリフルオロメタンスルホン酸イミダゾリウムを促進剤に用いる合成では核酸塩基部アミノ基にまったく副反応が起こらないことを見出し、問題を解決することができた。これらの成果の結集として、塩基部無保護ホスホロアミダイト法によるDNAオリゴマーの高効率合成法を発表したところ、究極の合成法として国内外で大きな反響を得た。予備実験ではこれらの改善は一般のアルコールやアミノアルコールにも適用できる事が分かっており、今後、本法をアンチセンス核酸を含む生体関連有機リン酸関連化合物や有機リン酸系農薬などの経済的・実用的合成法として完成させたい。

This year, the development of a large number of synthetic methods for organic acid compounds was carried out. Specific, DNA synthesis in the most effective way to improve the purpose of the method, the method of mass synthesis, the middle point to hold the seed of the problem point, the maximum point of the problem point,(1) high synthesis rate, high yield of raw materials, high yield, explosive risk, The toxicity of organisms is mainly due to the fact that the active agent is not available for use in the environment,(2) the base of the active agent is not available for use in the environment, and (3) the secondary reaction of the active agent is prevented from occurring in the environment, and (4) the protective effect of the active agent is not sufficient. The results are as follows: (1) The solution to the problem is to activate the new rules and regulations. The safety and safety of the activated agent are high, and the reactivity is high. The raw materials and activated agents are used in chemical quantity and high synthesis rate are achieved. (2) To solve the problem, we should try to solve the problem by synthesizing the nucleic acid base. The results of this study were collected and analyzed without protection at the base. The high efficiency synthesis method of DNA was developed and the final synthesis method was obtained. In order to improve the quality of the products, the method for synthesizing nucleic acids containing bio-related organic acids and organic acids is proposed.

项目成果

Y.Hayakawa, et al.: "Evidence Supporting the Activity of 2'-C-Cyano-2'-deoxy-1-β-D-arabino-pentafuranosyl-cytosine as a Terminator in Enzymatic DNA-Chain Elongation" Bioorg.Med.Chem.Lett.8. 2559-2562 (1998)

Y.Hayakawa 等人：“支持 2-C-Cyano-2-deoxy-1-β-D-arabino-pentafuranosyl-cytosine 作为酶促 DNA 链延伸终止子活性的证据”Bioorg.Med .化学快报.8。2559-2562 (1998)

A.Sakakura and Y.Hayakawa: "Preparation of Phosphate-Linked Nucleotide-Amino Acid and -Peptide Conjugates via the Phosphoramidite Approach with Allyl/Allyloxycarbonyl Protection" Nucleic Acids Symp.Ser.39. 5-6 (1998)

A.Sakakura 和 Y.Hayakawa：“通过具有烯丙基/烯丙氧基羰基保护的亚磷酰胺方法制备磷酸盐连接的核苷酸-氨基酸和肽缀合物”核酸 Symp.Ser.39。

S.B.Hedenhain and Y.Hayakawa: "A Convenient Way to N-Allyloxycarbonyl Protected Adenosine and Cytidine Derivatives" Synlett. 5. 853-854 (1998)

S.B.Hedenhain 和 Y.Hayakawa：“一种获得 N-烯丙氧羰基保护的腺苷和胞苷衍生物的便捷方法”Synlett。

Y.Hayakawa, et al.: "Electrochemical Removal of Allylic Protecting Group in Nucleotide Synthesis" Nucleosides Nucleotides. 17(1-3). 441-449 (1998)

Y.Hayakawa 等人：“核苷酸合成中烯丙基保护基团的电化学去除” 核苷 核苷酸。

S.B.Heidenhain and Y.Hayakawa: "Improved Methods for the Preparation of 2'-Deoxyribonucleoside and Ribonucleoside 3'-Phosphoramidites with Allylic Protectors" Nucleosides Nucleotides. (印刷中).

S.B.Heidenhain 和 Y.Hayakawa：“用烯丙基保护剂制备 2-脱氧核糖核苷和核糖核苷 3-亚磷酰胺的改进方法”核苷 核苷酸（正在出版）。