カルネキシンスプライシングアイソフォームが新生蛋白質の品質管理機能に及ぼす影響

钙连接蛋白剪接异构体对新生蛋白质量控制功能的影响

• 批准号: 10172224
• 负责人: 甲斐 広文
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10172224/
• 关键词: calnexin; CFTR; 嚢胞性線維症

研究の目的は、我々が最近見い出したcalnexin(CNX)のスプライシングアイソフォーム(iCNX,未発表)がdeltaF508CFTRの小胞体からの解離を促し,遺伝性嚢胞性線維症を改善するという新規の治療手段の可能性について検討することである。この新規蛋白は、CNXと異なり、膜貫通ドメインを持たず、また、レクチン活性およびカルシウム依存性活性に関わるリピート部分を持っていないという特徴をもつ。難治性遺伝性疾患である嚢胞性線維症(cystic fibrosis:CF)は、白色人種の間で最も頻度の高い,重篤な遺伝性疾患(常染色体劣性)である.CF患者の変異CFTRがprotein foldingの異常によりERに長期保持され分解された結果、細胞表面のCl^-透過不全に由来する易感染性により死に至るという。本研究は,delta F508 CFTRにはCNXが相互作用するという知見、および化学シャペロン(DMSO)が変異CFTRのER保持を解除し、機能的なCl^-チャネルを膜表面に発現させるという知見を基に,小胞体をターゲットにした新規治療法を提起することを究極的な目的としている.もし,この考え方の妥当性が証明されると,iCNXの機能最小単位(数十ペプチドレベル)を明らかにし,CFTRに対する選択性を高めた後,ペプチドのX線構造解析のデータがら有機化合物の創製が可能であり,CFの治療薬も夢ではなくなる.また,この治療薬は小胞体またはシャペロンターゲティングという新規の発想の新薬開発にも貢献しうる.現在まで,iCNXに対するモノクローナル抗体を作製し,内因性にこの蛋白が発現していることがわかった.また,iCNXをadenovirus vectorにサブクローニングし,その作用を調べているところである.さらに,札幌医科大学の和田教授との共同研究でiCNXとCNXの相互作用について調べている.

The purpose of this research is to investigate the possibility of new treatments for inherited cystic fibrosis that we have recently seen in the recent discovery of calnexin(CNX)'s software package (iCNX, not yet released) that can promote the dissociation of the small cell bodies of deltaF508 CFTR. This new regulation of protein, CNX, membrane penetration, activity, and dependent activity is characterized by its presence and absence. Cure resistant genetic disorders are most frequent among white people, and severe genetic disorders (autosomal defects) are more common among white people. Different CFTR protein folding abnormalities in CF patients result in long-term ER retention, as a result of incomplete cell surface Cl^-transmission, and susceptibility to infection. In this study,delta F508 CFTR was found to be sensitive to CNX interactions, and to be chemically sensitive (DMSO) to different CFTR ER retention, functional Cl^-generation, and membrane surface development. In addition, the appropriateness of this study has been demonstrated,iCNX's functional minimum unit (dozens of samples) has been demonstrated, and CFTR's selectivity has been improved. X-ray structural analysis of iCNX's functional minimum unit (dozens of samples) has been demonstrated, and the creation of CF's therapeutic dream has been made possible. The treatment of small cells is a major contribution to the development of new drugs. Now,iCNX is targeting the development of antibodies, and endogenous proteins are emerging. iCNX is an adenovirus vector, and its functions are regulated. In addition, Professor Wada of Sapporo Medical University conducted joint research on the interaction between iCNX and CNX.

项目成果

T.Kido et al.: "The use of monoclonal antibodies to quantify airway mucin content in human bronchio-alveolar lavage fluid" Pharm.Pharmacol.Commun.4. 219-223 (1998)

T.Kido 等人：“使用单克隆抗体定量人支气管肺泡灌洗液中气道粘蛋白含量”Pharm.Pharmacol.Commun.4。

T.Miyata,H.Kai et al.: "Current opinion of muco-active drug research: strategies and problems" Eur.Respir.J.11. 480-491 (1998)

T.Miyata，H.Kai 等：“粘液活性药物研究的当前观点：策略和问题”Eur.Respir.J.11。

H.Kai et al.: "MEF up-regulates lysozyme transcription in epithelial cells" J.Biol.Chem.(印刷中). (1999)

H.Kai 等人：“MEF 上调上皮细胞中的溶菌酶转录”J.Biol.Chem.（出版中）。

H.Fukushima et al.: "Inhibition of glycine-induced current by morphine in nucleus tractus solitarii neurones of guinea-pigs" Meth.Find Exp.Clin.Pharmacol.20. 125-132 (1998)

H.Fukushima 等人：“吗啡对豚鼠孤束核神经元甘氨酸诱导电流的抑制”Meth.Find Exp.Clin.Pharmacol.20。

M.Okamura et al.: "Effects of eosinophil-granule major basic protein on phosphatidycholine secretion in rat type II pneumocytes" Am.J.Physiol.(印刷中). (1999)

M.Okamura 等人：“嗜酸性粒细胞颗粒主要碱性蛋白对大鼠 II 型肺细胞磷脂酰胆碱分泌的影响”Am.J.Physiol.（出版中）。