カルネキシンスプライシングアイソフォームが新生蛋白質の品質管理機能に及ぼす影響

钙连接蛋白剪接异构体对新生蛋白质量控制功能的影响

基本信息

批准号：
10172224
负责人：
甲斐広文
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10172224/
关键词：
calnexin CFTR 嚢胞性線維症

项目摘要

研究の目的は、我々が最近見い出したcalnexin(CNX)のスプライシングアイソフォーム(iCNX,未発表)がdeltaF508CFTRの小胞体からの解離を促し,遺伝性嚢胞性線維症を改善するという新規の治療手段の可能性について検討することである。この新規蛋白は、CNXと異なり、膜貫通ドメインを持たず、また、レクチン活性およびカルシウム依存性活性に関わるリピート部分を持っていないという特徴をもつ。難治性遺伝性疾患である嚢胞性線維症(cystic fibrosis:CF)は、白色人種の間で最も頻度の高い,重篤な遺伝性疾患(常染色体劣性)である.CF患者の変異CFTRがprotein foldingの異常によりERに長期保持され分解された結果、細胞表面のCl^-透過不全に由来する易感染性により死に至るという。本研究は,delta F508 CFTRにはCNXが相互作用するという知見、および化学シャペロン(DMSO)が変異CFTRのER保持を解除し、機能的なCl^-チャネルを膜表面に発現させるという知見を基に,小胞体をターゲットにした新規治療法を提起することを究極的な目的としている.もし,この考え方の妥当性が証明されると,iCNXの機能最小単位(数十ペプチドレベル)を明らかにし,CFTRに対する選択性を高めた後,ペプチドのX線構造解析のデータがら有機化合物の創製が可能であり,CFの治療薬も夢ではなくなる.また,この治療薬は小胞体またはシャペロンターゲティングという新規の発想の新薬開発にも貢献しうる.現在まで,iCNXに対するモノクローナル抗体を作製し,内因性にこの蛋白が発現していることがわかった.また,iCNXをadenovirus vectorにサブクローニングし,その作用を調べているところである.さらに,札幌医科大学の和田教授との共同研究でiCNXとCNXの相互作用について調べている.

该研究的目的是探索一种新型的治疗工具的潜力，在该工具中，我们最近发现了钙粘蛋白（CNX，未发表）的剪接同工型，以促进Deltaf508CFTR从内质网中解离，并从内质网和透明的遗传性遗传性遗传纤维化。与CNX不同，这种新型蛋白质的特征是没有跨膜结构域，并且没有重复部分参与凝集素和钙依赖性活性。囊性纤维化（CF）是一种难治性的遗传疾病，是白人中最常见和最严重的遗传疾病（常染色体隐性）。由于蛋白质折叠异常，CF患者的突变CFTR在ER中长时间保留并降解了很长一段时间，导致由于细胞表面上的免疫功能低下的Cl^ - 渗透率导致死亡。这项研究是基于CNX与CFTR相互作用的发现以及化学伴侣（DMSO）释放突变体CFTR和膜表面上的功能性CL^ - 通道的ER保留的发现的发现，最终目标是提出一种针对副肿瘤的新型治疗。如果证明了这个想法，则ICNX的最低功能单元（数十个肽水平），提高了CFTR的选择性，并且可以使用X射线结构分析的数据来创建有机化合物，而CF处理不再是梦想。这种治疗药物还可以通过内质网或伴侣靶向的新概念有助于开发新药。迄今为止，已经产生了针对ICNX的单克隆抗体，该蛋白质被内源性表达。此外，ICNX是腺病毒该站点目前正在将其亚克隆分为载体并检查其效果。此外，在与Sapporo医科大学WADA教授的联合研究中，他正在研究ICNX和CNX之间的相互作用。