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プロテイントラフィック異常による遺伝性疾患は治療可能か?

由蛋白质运输异常引起的遗传性疾病可以治疗吗？

基本信息

批准号：
13877398
负责人：
甲斐広文
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13877398/
关键词：
嚢胞性線維症カルネキシン小胞体

项目摘要

嚢胞性線維症(cystic fibrosis : CF)は,白色人種の間で最も頻度の高い致死性の遺伝性疾患である.CF患者で最も多い変異体ΔF508 CFTRはC1-チャネルとしての機能は有するが,フォールディング異常により小胞体にトラップされ,細胞表面に発現できない.従って,この変異タンパクを細胞表面へ発現させることによりCFが治療可能である.この変異体の小胞体保持にはカルネキシン(CNX)が関与することが示唆されている.そこで,我々はCNXのホモログの検索を行った結果,EMEP(ER-Membrane Escort Protein)を見いだした.まずEMEPの細胞内局在を検討したところ,EMEPは小胞体に局在し,その一部は細胞外に分泌されることがわかった.次にEMEPがCFTRと相互作用するか検討したところ,EMEPはCNXと同様にCFTRと相互作用することがわかった.さらに,EMEPがΔF508 CFTRの小胞体保持を解除するか検討したところ,EMEP導入細胞においてΔF508 CFTRは小胞体から形質膜上へ輸送され,C1-チャネルとして機能することがわかった.以上,EMEPがΔF508 CFTRのエスコート蛋白として機能する可能性が示され,CFの遺伝子治療の新規分子として期待できることがわかった。また、この研究の過程において、我々はCFTRまたはΔF508 CFTRを恒常的に発現する細胞(BHK-CFTR,ΔF508 cells)にカルネキシンを過剰発現させると,ΔF508 CFTR特異的に封入体を形成することを見いだした.種々の検討から,カルネキシン過剰発現はΔF508 CFTRの成熟化のためのER export(順行輸送)を阻害するだけではなく,分解のためのER export(逆行輸送)も阻害することが示唆された.

Cellular fibrosis (CF) is the most frequent and fatal inherited disease among white people.CF patients have the most frequent variant. ΔF508 CFTR is C1-C2 C1-C1 C1-C1 C1-C2 C1-C1 C1-C1-C1 C1 Cf treatment is possible because of the presence of a variety of different substances on cell surfaces. These foreign microsomes are maintained in a variety of ways. As a result,EMEP(ER-Membrane Escort Protein) was identified. EMEP is secreted from the cytoplasm and some cells are secreted from the cytoplasm. EMEP and CFTR interact with each other. EMEP and CNX interact with each other. In addition,EMEP is introduced into the cells, and ΔF508 CFTR is transferred to the plasma membrane of the small cell. The above,EMEP ΔF508 CFTR gene expression protein function of the possibility to show,CF gene therapy new molecular expectations In the course of this study, we found that CFTR and ΔF508 CFTR were constantly occurring in cells (BHK-CFTR,ΔF508 cells), and ΔF508 CFTR specific inclusions were formed. The development of CFTR in the process of maturation and ER export(anterograde transport) is the first step in the development of CFTR.