遺伝性難病FAPの病勢に影響する変異TTRの品質管理機構の解明

阐明突变TTR影响遗传性难治性疾病FAP疾病状态的质控机制

• 批准号: 20059027
• 负责人: 甲斐 広文
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20059027/
• 关键词: transthyretin; FAP; 小胞体; derlin; HRD; ERAD; 家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP); Transthvretin(TTR); BiP; 小胞体局在化; 小胞体関連分解(ERAD)

分解機構の促進という観点からTTRのERAD経路の分子機構解析を行い,小胞体分子シャペロンであるBiPがTTRのERADを負に制御することを見出した.さらに,変異TTRのERADに与えるDerlinファミリー分子の影響を過剰発現系で検討したところ,いずれのDerlinもD18G TTRのERADには影響を与えず,Derlin-1, -2, -3が野生型TTRの細胞外分泌を抑制すること,Derlin-1, -3が野生型TTRおよびD18G TTRの初期合成量を低下させることを見出した.予備検討により,Derlin-1, -3による初期合成量の低下はMG132処理で回復しないこと,TTRのmRNA発現量は各Derlinの発現により変化しないことから,Derlin-1, -3はTTRの翻訳を抑制すると推測される.また,変異TTRの逆行輸送およびユビキチン化に関わる因子の同定を目指し,各種因子のドミナントネガティブ変異体を用いたスクリーニングを行った際に,P97 QQまたはHRD1 C329S共発現時において,本来,非糖鎖付加タンパク質であるTTRがN型糖鎖修飾を受けることを見出した.また,この現象はプロテアソーム阻害剤であるMG132処理においても確認された.さらに,N型糖鎖修飾のコンセンサス配列を検索したところ,TTRのアミノ酸配列中に1つのコンセンサス配列(Asn^<98>-Asp^<99>-Ser^<100>)が存在し,N型糖鎖修飾部位Asn98の変異体(D18G/N98D TTRおよびD18G/N98Q TTR)ではp97 QQまたはHRD1 C329S共発現時に誘導されるN型糖鎖修飾が消失することが明らかとなった.上記の2つの現象は,過去に全く報告がないことから新規性が高く,両機構が細胞内タンパク質の新規秩序維持システムとして寄与している可能性が考えられる.

Analysis of molecular mechanism of ERAD pathway in TTR, and analysis of molecular mechanism of ERAD pathway in TTR. In this paper, the effects of ERAD on different TTR and Derlin on D18G TTR are discussed. The effects of ERAD on Derlin-1, -2, -3 on the extracellular secretion of wild-type TTR are also discussed. The initial synthesis of Derlin-1, -3 and D18G TTR is also discussed. In preparation, the decrease in initial synthesis of Derlin-1,-3, and TTR mRNA production was reversed by MG132 treatment, and the decrease in mRNA production of Derlin-1,-3, and TTR mRNA production was suppressed. In addition, the retrograde transport of different TTR and the identification of factors related to different types of TTR are indicated. In the case of HRD1 C329S, the retrogressive transport of different TTR and the identification of factors related to different types of TTR and N-type TTR are indicated. This phenomenon is very difficult to detect. In addition, the N-type glycan modification (Asn^ -Asp^ -Ser^ ) in the N-type glycan modification (Asn^<98>-Asp^<99>-Ser^<100>) exists, and the N-type glycan modification site Asn98 (D18G/N98D TTR = D18G/N98Q TTR) disappears due to the induction of HRD1 C329S. The above mentioned 2 phenomena were reported in the past, and the possibility of maintaining the new order of intracellular quality was examined.

项目成果

Inhibition of intracellular tetramerization induCes the proteasomal degradation-of amyloidogenic transthyretin variants

细胞内四聚化的抑制诱导淀粉样蛋白转甲状腺素蛋白变体的蛋白酶体降解

• 发表时间: 2008
• 期刊: XIth International Symposium on Atyloidosis (Edited by M.Skinner, J. L. Berk, LH. Connors, Seldin) CRC PreSs
• 作者: Takashi Sato;et.al.
• 通讯作者: et.al.

Glu54 mutations in transthyretin affect thyroxine binding and tetramer stability, resulting in aggressive faMilial amyloid polyneuropathy

转甲状腺素蛋白中的 Glu54 突变影响甲状腺素结合和四聚体稳定性，导致侵袭性家族性淀粉样多发性神经病

• 发表时间: 2008
• 作者: M.Miyata;T.Sato;M.Mizuguchi;T.Nakamura;S.Ikemizu;Y,Nabeshima;S.Susuki;Y.Suwa;H.Morioka;Y.Ando;M.A.Suico;T.Shuto;T.koga;Y.Yamagata;H.Kai;Takashi Sato;Seiko Susuki;Masanori Miyata
• 通讯作者: Masanori Miyata

TLR3 induction by anticancer drugs potentiates poly I:C‐induced tumor cell apoptosis

• DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01567.x
• 发表时间: 2010-07
• 期刊: Cancer Science
• 影响因子: 5.7
• 作者: M. Taura;Ryosuke Fukuda;M. Suico;Ayaka Eguma;Tomoaki Koga;T. Shuto;Takashi Sato;Saori Morino-Koga;H. Kai

The role of coat protein complex II machinery on the secretion, endoplasmic reticulum retention and endoplasmic reticulum-associated degradation of transthyretin

外壳蛋白复合物 II 机制对甲状腺素运载蛋白分泌、内质网保留和内质网相关降解的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: M.Miyata;T.Sato;M.Mizuguchi;T.Nakamura;S.Ikemizu;Y,Nabeshima;S.Susuki;Y.Suwa;H.Morioka;Y.Ando;M.A.Suico;T.Shuto;T.koga;Y.Yamagata;H.Kai;Takashi Sato
• 通讯作者: Takashi Sato

Calreticulin positively regulates the expression and function of epithelial sodium channel

• DOI: 10.1016/j.yexcr.2009.09.023
• 发表时间: 2009-11-15
• 期刊: EXPERIMENTAL CELL RESEARCH
• 影响因子: 3.7
• 作者: Sugahara, Takuya;Koga, Tomoaki;Kai, Hirofumi
• 通讯作者: Kai, Hirofumi