生体防御と癌化を制御する遺伝子群の研究

控制生物防御和癌化的基因研究

• 批准号: 06283217
• 负责人: 谷口 維紹
• 金额: $ 118.4万
• 依托单位: The University of Tokyo (1995-1999)Osaka University (1994)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06283217/
• 关键词: IFN-γ; シグナル伝達; Pyk2; Stat1; Jakキナーゼ; IL-2受容体; IRFファミリー転写制御因子; p53; NK細胞; 骨髄微小環境; ウイルス感染; IFN-α; β; IRF-1; IL-15; 癌抑制遺伝子; アポトーシス; 癌抑制因子; CDK抑制因子p21; lysyl oxidase; IL-2シグナル伝達; p40^<tax-1>; bcl-2; IRF-2; p48; インターフェロン; IL-2; 細胞周期

リンパ球増殖・分化におけるサイトカインシグナルの解析を受容体の下流のシグナル伝達分子の解析を中心に行ってきたが、非受容体型チロシンキナーゼPyk2がIFN-γによってJak2依存性に活性化されることを明らかにした。さらに、Pyk2のドミナントネガティブPKMを用いた実験より、Pyk2はIFN-γによるStat1のセリンリン酸化を担うエフェクター分子であることが解り、Stat1の転写活性化、更に抗ウイルス活性の誘導に深く関与する重要な分子であることを明らかにした。同時に、Jak2により活性化されたPyk2はIFN-γによるErk2の活性化経路にも関与していることも見出ている。また、IL-2シグナル伝達の解析から、IL-2Rγc鎖の膜直下にJak3を介さない新たなシグナル伝達ドメインが存在することを明らかにした。転写因子IRF-1が細胞レベルでは癌抑制因子として機能し、細胞周期やアポトーシスの制御に重要であることを明らかにしてきたが、マウス個体での解析から、IRF-1欠損単独では自然発癌の発生は上昇しないが、Ha-ras遺伝子のトランスジェニックマウスやp53欠損マウスと掛け合わせることで、これらのマウスが有する潜在的な腫瘍発生の頻度が著明に上昇する事を見出した。特にIRF-1,p53両欠損マウスを作製し解析した結果、このマウスがp53単独欠損に比べ腫瘍の発生率が上昇し、早期に多臓器に腫瘍を発生することが明かとなった。このことから、IRF-1が新規の高発がん感受性遺伝子(tumor susceptibility gene)であることを明らかにした。

In addition, the expression of IFN-γ and Jak-2-dependent proteins in the host cell is also detected by the expression of IFN-γ and Jak-2-dependent proteins in the host cell. In addition, Pyk2 gene expression and PKM activation are important molecules involved in the activation and induction of STAT1 gene activity. At the same time, Jak2 is activated by Pyk2 and IFN-γ is activated by Erk2. IL-2R γc locks directly under the membrane of Jak 3, and IL-2R γc locks directly under the membrane of Jak3. The expression factor IRF-1 plays an important role in the regulation of cell cycle progression and the analysis of individual cells. IRF-1 is deficient in the development of natural cancer. The frequency at which potential tumors occur is increasing. In particular, the IRF-1,p53 defect analysis results show that the occurrence rate of the defect is higher than that of the p53 defect, and the occurrence rate of the defect in the early stage of the defect is higher than that of the p53 defect. IRF-1 is a new type of tumor susceptibility gene.

项目成果

Sato,M.: "Positive feedback regulation of type I IFN genes by the IFN-inducible transcription factor IRF-7." FEBS Letters. 441. 106-110 (1998)

Sato,M.：“IFN 诱导转录因子 IRF-7 对 I 型 IFN 基因的正反馈调节。”

Miyazaki,T.他: "Coupling of the IL2 receptor complex with non-receptor protein tvrosine kinases." Cancer Surveys. 27. 25-40 (1996)

Miyazaki, T. 等人：“IL2 受体复合物与非受体蛋白酪氨酸激酶的偶联。癌症调查”27. 25-40 (1996)。

Miyazaki,T.: "Pyk2 is a downstream mediator of the IL-2 receptor-coupled Jak signaling pathway." Genes & Development. 12. 770-775 (1998)

Miyazaki,T.：“Pyk2 是 IL-2 受体偶联 Jak 信号通路的下游介质。”

Takaoka, A.: "Protein tyrosine kinase Pyk2 mediates the Jak-dependent activation of MAPK and Stat1 in IFN-γ, but not IFN-α, signaling"EMBO Journal. 18. 2480-2488 (1999)

Takaoka, A.：“蛋白酪氨酸激酶 Pyk2 介导 IFN-γ 中 MAPK 和 Stat1 的 Jak 依赖性激活，但不是 IFN-α，信号传导”EMBO 杂志 18. 2480-2488 (1999)。

Fujii, H: "Functional dissection of the cytoplasmic subregions of the IL-2 receptor βc chain in primary lymphocyte populations" EMBO Journal. 17. 6551-6557 (1998)

Fujii, H：“原代淋巴细胞群中 IL-2 受体 βc 链细胞质亚区的功能解剖”EMBO 杂志 17. 6551-6557 (1998)。