適応免疫誘導の為の自然免疫の解析;TLRシグナルと遺伝子発現におけるIRFの役割

分析先天免疫对适应性免疫诱导的影响；IRF 在 TLR 信号和基因表达中的作用

• 批准号: 06F06804
• 负责人: 谷口 維紹
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06F06804/
• 关键词: Fas; アポトーシス; IRF; apoptosis

IRFファミリーはウイルスなどの病原体感染における免疫系賦活化に重要な転写因子であり、中でもIRF5は病原体認識受容体であるToll-like receptor(TLR)刺激によって活性化され、IL-6などの炎症性サイトカインの誘導に重要な役割を果たす。一方で、IRF5はp53の誘導遺伝子であるとともに、DNA傷害によるBcl-2の転写誘導に重要である事が報告されており、さらに近年ウイルス感染時のアポトーシス誘導にIRF5が重要な役割を果たすことも明らかとなりつつある。本研究ではウイルス感染によるアポトーシス誘導がIRF5によってどのように制御されているのか明らかにするため、IRF5欠損マウスの解析を行なった。昨年度までに、Fas依存的アポトーシスにおいてIRF5が重要な役割を果たし、IRF5欠損マウスがFasリガンド投与によるショック死に耐性である事を明らかにしている。これらの成果をもとに本年度においてさらに解析を行なった結果、IRF5欠損マウスでは肝臓の細胞におけるFasシグナル伝達経路のうちJNKを介するシグナルが減弱していることを見出した。また肝臓細胞のみではなく他の免疫応答関連細胞についても解析を行った結果、樹状細胞をTLR9のリガンドであるCpG-BDNAで刺激するとFas感受性の亢進が起こることを見出した。この反応はIRF5欠損細胞では誘導されず、IRF5がFasによるアポトーシスの感受性を調節していることが示された。この結果はIRF5がFas下流シグナルに関連する様々な遺伝子の誘導を制御する事で、Fasによるアポトーシスの感受性をコントロールし、特定の細胞にのみ選択的な死を誘導することを示唆している。本研究助成は最終年度となったが、今まで得られた貴重な結果に基づいて、今後IRF5の標的遺伝子を特定し、IRF5による選択的細胞死感受性の制御の生理的意義についてさらに検討を行なう予定である。

IRF 5 is an important factor in the activation of immune system in pathogen infection, and it is also an important factor in the induction of inflammatory cells by Toll-like receptor(TLR) stimulation in pathogen recognition receptors. In one case, IRF5 is an important inducer of Bcl-2 in DNA damage. In recent years, IRF5 is an important inducer of Bcl-2 in infection. This study is aimed at analyzing the effects of IRF5 on the growth and development of human beings. Last year, Fas dependent groups were identified as IRF5 important groups, IRF5 deficient groups were identified as Fas dependent groups and IRF5 resistant groups. The results of this year's analysis show that IRF5 is deficient in liver cells, and that it is weak in cells. The results of analysis of liver cells and other immune response-related cells, dendritic cells and TLR9, CpG-B DNA stimulation, and Fas sensitivity hyperactivity were found The response of IRF5 to Fas is regulated by the response of IRF5 to Fas. The results showed that IRF5 was associated with the induction of Fas receptors, Fas receptors, and the induction of Fas receptors in specific cells. This study helps to determine the physiological significance of cell death susceptibility and control of IRF5 target genes in the future.

项目成果

A cell-type-specific requirement for IFN regulatory factor 5 (IRF5) in Fas-induced apoptosis

• DOI: 10.1073/pnas.0712295105
• 发表时间: 2008-02-19
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Couzinet, Arnaud;Tamura, Kaoru;Tamura, Tomohiko
• 通讯作者: Tamura, Tomohiko