薬物間相互作用を利用したシスプラチン腎症の防御とがん化学療法への応用

利用药物相互作用预防顺铂肾病及其在癌症化疗中的应用

• 批准号: 21659039
• 负责人: 乾 賢一
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659039/
• 关键词: 薬学; 毒性学; トランスポータ; 薬物体内動態; 副作用; シスプラチン

昨年度までに、有機カチオントランスポータOCT2の阻害によって、シスプラチンの腎毒性を軽減できることを明らかにした。本年度は、さらに排出型トランスポータMATE1の影響を検討した。Mate1ノックアウトマウスにシスプラチンを投与すると、野生型に比べて強い腎毒性が観察された。さらに、シスプラチンの腎蓄積の上昇も観察された。また、Mate1阻害薬ピリメタミンの同時投与によっても腎毒性は増強された。したがって、遺伝子多型や薬物間相互作用によるMATE1の阻害抑制は、シスプラチンを用いた化学療法時に腎毒性の危険性を増大させることが示唆された。また、OCT2阻害薬共存による抗腫瘍効果への影響を検討した。様々な肺がん由来細胞においてOCT2の発現はほとんど観察されず、OCT2阻害薬シメチジン共存による細胞毒性への影響は認められなかった。また、ヒトがん由来cDNAパネルを用いて、各種腫瘍組織におけるOCT2発現変化を検討したが、ほとんどの細胞でOCT2の発現は認められなかった。したがって、OCT2の阻害薬はシスプラチンの抗腫瘍効果への影響はほとんどないことが明らかとなった。以上より、シスプラチンの腎毒性発現には、血管側に発現する有機カチオントランスポータOCT2が関与することが示された。一方、排出トランスポータMATE1はシスプラチン腎症の保護因子となり、薬物間相互作用等におけるMATE1の機能阻害は、腎毒性の危険因子の一因となることが示唆された。

Yesterday's annual ま で に, organic カ チ オ ン ト ラ ン ス ポ ー タ OCT2 の resistance against に よ っ て, シ ス プ ラ チ ン の nephrotoxicity を 軽 minus で き る こ と を Ming ら か に し た. This year, the <s:1> and さらに discharge type トラ スポ スポ スポ タ タMATE1 will affect を検 and た た. Mate1 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス に シ ス プ ラ チ ン を cast with す る と, wild type に than べ て strong い nephrotoxicity が 観 examine さ れ た. Youdaoplaceholder0, シスプラチ, シスプラチ, the accumulation of <s:1> in the kidneys, <s:1>, rises, 観, and された. The concurrent administration of また and Mate1 inhibitor ピリメタ <s:1> with によって <s:1> increases the renal toxicity <s:1> された. し た が っ て, but 伝 polymorphism や 薬 content interaction between に よ る MATE1 の resistance against inhibit は, シ ス プ ラ チ ン を with い た chemical therapy に nephrotoxicity の dangerous を raised 険 sex さ せ る こ と が in stopping さ れ た. Youdaoplaceholder0, coexistence of OCT2 anti-harm drugs による anti-swelling effect へ <s:1> impact を検 anti-tumor た. Others 々 な lung が ん origin cells に お い て OCT2 の 発 now は ほ と ん ど 観 examine さ れ ず, OCT2 resistance against 薬 シ メ チ ジ ン coexistence に よ る cytotoxicity へ の influence は recognize め ら れ な か っ た. ま た, ヒ ト が ん origin cDNA パ ネ ル を with い て, all kinds of swollen sores organization に お け る OCT2 発 now - the を beg し 検 た が, ほ と ん ど の cells で OCT2 の 発 は now recognize め ら れ な か っ た. The effects of たがって たがって, OCT2 <s:1> inhibitor drugs, シスプラチ シスプラチ, <s:1> anti-swelling effect へ, <s:1> influence of となった ほとん, な, な, とが, とが and ら となった となった. Above よ り, シ ス プ ラ チ ン の nephrotoxicity 発 now に は, blood vessels, lateral に 発 now す る organic カ チ オ ン ト ラ ン ス ポ ー タ OCT2 が masato and す る こ と が shown さ れ た. Side, discharge ト ラ ン ス ポ ー タ MATE1 は シ ス プ ラ チ ン kidney disease の protection factor と な り, interaction between 薬 content に お け る MATE1 の function resistance against は, renal toxicity の の a dangerous 険 factor for と な る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Involvement of Human Multidrug and Toxin Extrusion 1 in the Drug Interaction between Cimetidine and Metformin in Renal Epithelial Cells

• DOI: 10.1124/jpet.108.147918
• 发表时间: 2009-04-01
• 期刊: JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Tsuda, Masahiro;Terada, Tomohiro;Inui, Ken-ichi
• 通讯作者: Inui, Ken-ichi

Organic cation transporter OCT/SLC22A and H+/organic cation antiporter MATE/SLC47A are key molecules for nephrotoxicity of platinum agents

• DOI: 10.1016/j.bcp.2010.11.016
• 发表时间: 2011-03-01
• 期刊: BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
• 影响因子: 5.8
• 作者: Yonezawa, Atsushi;Inui, Ken-ichi
• 通讯作者: Inui, Ken-ichi

Heterozygous variants of multidrug and toxin extrusions(MATE1 and MATE2-K) have little influence on the disposition of metformin in diabetic patients

多药和毒素挤出的杂合变异体（MATE1和MATE2-K）对糖尿病患者二甲双胍的处置影响不大

• DOI: 10.1097/fpc.0b013e328335639f
• 发表时间: 2010
• 期刊: Pharmacogenet. Genomics
• 作者: Toyama K;Yonezawa A;Tsuda M;Masuda S;Yano I;Terada T;Osawa R;Katsura T;Hosokawa M;Fujimoto S;Inagaki N;Inui K
• 通讯作者: Inui K

単離近位尿細管を用いたマイクロアレイ解析:シスプラチン腎症増悪を反映する分子の探索

使用分离的近端小管进行微阵列分析：寻找反映顺铂肾病恶化的​​分子

• 发表时间: 2010
• 作者: Sachiko Yokoo;Satohiro Masuda;Atsushi Yonezawa;Tomohiro Tearada;Toshiya Katsura;Ken-ichi Inui;堀之内正則;小澤愛子
• 通讯作者: 小澤愛子

Disruption of multidrug and toxin extrusion MATE1 potentiates cisplatin-induced nephrotoxicity

• DOI: 10.1016/j.bcp.2010.08.019
• 发表时间: 2010-12-01
• 期刊: BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
• 影响因子: 5.8
• 作者: Nakamura, Takanori;Yonezawa, Atsushi;Inui, Ken-ichi
• 通讯作者: Inui, Ken-ichi