薬物間相互作用を利用したシスプラチン腎症の防御とがん化学療法への応用

利用药物相互作用预防顺铂肾病及其在癌症化疗中的应用

• 批准号: 21659039
• 负责人: 乾 賢一
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659039/
• 关键词: 薬学; 毒性学; トランスポータ; 薬物体内動態; 副作用; シスプラチン

昨年度までに、有機カチオントランスポータOCT2の阻害によって、シスプラチンの腎毒性を軽減できることを明らかにした。本年度は、さらに排出型トランスポータMATE1の影響を検討した。Mate1ノックアウトマウスにシスプラチンを投与すると、野生型に比べて強い腎毒性が観察された。さらに、シスプラチンの腎蓄積の上昇も観察された。また、Mate1阻害薬ピリメタミンの同時投与によっても腎毒性は増強された。したがって、遺伝子多型や薬物間相互作用によるMATE1の阻害抑制は、シスプラチンを用いた化学療法時に腎毒性の危険性を増大させることが示唆された。また、OCT2阻害薬共存による抗腫瘍効果への影響を検討した。様々な肺がん由来細胞においてOCT2の発現はほとんど観察されず、OCT2阻害薬シメチジン共存による細胞毒性への影響は認められなかった。また、ヒトがん由来cDNAパネルを用いて、各種腫瘍組織におけるOCT2発現変化を検討したが、ほとんどの細胞でOCT2の発現は認められなかった。したがって、OCT2の阻害薬はシスプラチンの抗腫瘍効果への影響はほとんどないことが明らかとなった。以上より、シスプラチンの腎毒性発現には、血管側に発現する有機カチオントランスポータOCT2が関与することが示された。一方、排出トランスポータMATE1はシスプラチン腎症の保護因子となり、薬物間相互作用等におけるMATE1の機能阻害は、腎毒性の危険因子の一因となることが示唆された。

到去年，有机阳离子转运蛋白OCT2的抑制可以降低顺铂的肾毒性。今年，我们进一步研究了排放转运蛋白MATE1的影响。当将顺铂用于Mate1敲除小鼠时，与野生型相比，观察到更强的肾毒性。另外，还观察到顺铂的肾脏积累增加。 MATE1抑制剂乙胺碱的共同给药也增强了肾毒性。因此，已经建议通过遗传多态性和药物相互作用抑制MATE1抑制，以增加用顺铂化学疗法期间肾毒性的风险。此外，研究了OCT2抑制剂对抗肿瘤作用的共存。 OCT2在各种肺癌衍生的细胞中几乎没有表达，并且没有观察到OCT2抑制剂甲苯胺对细胞毒性的共存。此外，使用人类癌症衍生的cDNA面板检查了各种肿瘤组织中OCT2表达的变化，但在大多数细胞中未观察到OCT2表达。因此，已经揭示了OCT2的抑制剂对顺铂的抗肿瘤作用几乎没有影响。从上面看，已经表明，在血管侧表达的有机阳离子转运蛋白OCT2参与顺铂的肾毒性。另一方面，疏散转运蛋白MATE1是顺铂肾病的保护因素，并且有人建议在药物毒用相互作用期间对MATE1功能的抑制作用及其类似作用促成肾毒性的危险因素。

项目成果

有機カチオン排出トランスポーターMate1 KOマウスと薬物性腎障害

有机阳离子外排转运蛋白Mate1 KO小鼠与药物性肾损伤

• 发表时间: 2010
• 作者: 米澤淳;他
• 通讯作者: 他

Involvement of Human Multidrug and Toxin Extrusion 1 in the Drug Interaction between Cimetidine and Metformin in Renal Epithelial Cells

• DOI: 10.1124/jpet.108.147918
• 发表时间: 2009-04-01
• 期刊: JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Tsuda, Masahiro;Terada, Tomohiro;Inui, Ken-ichi
• 通讯作者: Inui, Ken-ichi