ヒト薬物トランスポートソームの発現プロファイル構築に基づく薬物動態学的意義の解明

基于人药物转运体表达谱构建阐明药代动力学意义

• 批准号: 20056018
• 负责人: 乾 賢一
• 金额: $ 6.27万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20056018/
• 关键词: 薬物トランスポータ; トランスポートソーム; 発現プロファイル; 遺伝子多型; 薬物動態; ヒト組織

我々はこれまで、薬物動態に重要な役割を果たす膜輸送体(トランスポータ)に焦点をあて、ヒトにおける薬物トランスポータの発現プロファイルや遺伝子多型と薬物動態との相関について検討を進めてきた。しかし、その発現変動や遺伝子多型では説明できない薬物体内動態の個体差が依然認められることなどから、何らかの制御因子も考慮に入れる必要があるものと考えられた。そこで、ヒト組織における薬物トランスポートソーム構成因子の重要性を明らかにする必要性から本研究を遂行した。昨年度、我々は側底膜有機カチオントランスポータOCT2の発現・機能変動について報告した。本年度は引き続き、腎近位尿細管においてカチオン性薬物の排泄に関わるプロトン有機カチオンアンチポータ(MATE1およびMATE2-K)について研究を進めた。ノックアウトマウスを用いた検討において、カチオン性薬物メトホルミンの尿中排泄速度が顕著に低下すること、この低下がメトホルミンの尿細管分泌の低下に起因することが明らかとなり、MATEがカチオン性薬物の尿細管分泌に主要な役割を果たすことが明らかとなった。また近位尿細管における局在について検討したところ、MATE1及びMATE2-Kともに近位尿細管刷子縁膜に発現すること、さらに側底膜OCT2も同じ上皮細胞の側底膜に発現することが明らかとなった。また、MATEの構造解析をおこなったところ、C末端のアミノ酸残基が膜局在に関与する可能性が示唆され、MATEの膜局在には何らかのタンパク質との相互作用が必要であると考えられた。本研究によって、MATEが薬物腎排泄に重要な役割を果たすこと、またその膜局在にタンパク間相互作用が関与する可能性があることが示唆された。

The membrane transport system is focused on the development of molecular biology, molecular biology and molecular biology, and the correlation between molecular biology and molecular biology. The individual differences in the dynamics of an organism are still recognized, and the control factors are considered necessary. The importance and necessity of this study were clarified. Last year, I had the side bottom film organic switch, the function switch, the OCT2 display, the function switch, the report. This year, the research on the excretion of sexual substances in urine tubule (MATE1-MATE2-K) was carried out. The main cause of the decrease in urinary tubule secretion is the decrease in the urinary excretion rate of sexual substances. The proximal urinary tubule brush membrane was found in the proximal urinary tubule, MATE1 and MATE2-K. The lateral basal membrane was found in the proximal urinary tubule brush membrane. The structural analysis of MATE shows the possibility of interaction between MATE and C-terminal amino acid residues. This study indicates the possibility of membrane interactions between MATE and the kidney as important factors in the excretion of drugs.

项目成果

Kidney-specific expression of human organic cation transporter 2 (OCT2/SLC22A2) is regulated by DNA methylation

• DOI: 10.1152/ajprenal.90257.2008
• 发表时间: 2008-07-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY
• 影响因子: 4.2
• 作者: Aoki, Masayo;Terada, Tomohiro;Inui, Ken-ichi
• 通讯作者: Inui, Ken-ichi

Significance of Organic Cation Transporter 3 (SLC22A3) Expression for the Cytotoxic Effect of Oxaliplatin in Colorectal Cancer

• DOI: 10.1124/dmd.108.023168
• 发表时间: 2008-11-01
• 期刊: DRUG METABOLISM AND DISPOSITION
• 影响因子: 3.9
• 作者: Yokoo, Sachiko;Masuda, Satohiro;Inui, Ken-ichi
• 通讯作者: Inui, Ken-ichi

Thirty year's advances in drug transporters -evolution from de factstandard-

药物转运蛋白三十年的进展-从事实标准的演变-

• 发表时间: 2008
• 作者: Aoki;et al.;Moto Kajiwara et.al.;Masahiro Tsuda et.al.;Masahiro Tsuda et.al.;Ken Ogasawara et.al.;Masayo Aoki et.al.;Jiarong Chen et.al.;Hirofuthi Saito et.al.;Atsushi Yonezawa et.al.;Tomoko Sato et.al.;Sachiko Yokoo et.al.;Moto Kajiwara et.al.;乾賢一;乾賢一;Ken-ichi Inui;Ken-ichi.Inui
• 通讯作者: Ken-ichi.Inui

Impact of regulatory polymorphisms in organic anion transporter genes in the human liver

人肝脏有机阴离子转运蛋白基因调控多态性的影响

• 发表时间: 2009
• 期刊: Pharmacogenet Genomics 19
• 作者: Aoki;et al.
• 通讯作者: et al.

腎における薬物動態とトランスポータ

肾脏中的药代动力学和转运蛋白

• 发表时间: 2009
• 作者: Aoki;et al.;Moto Kajiwara et.al.;Masahiro Tsuda et.al.;Masahiro Tsuda et.al.;Ken Ogasawara et.al.;Masayo Aoki et.al.;Jiarong Chen et.al.;Hirofuthi Saito et.al.;Atsushi Yonezawa et.al.;Tomoko Sato et.al.;Sachiko Yokoo et.al.;Moto Kajiwara et.al.;乾賢一;乾賢一
• 通讯作者: 乾賢一