11q23転座型白血病の分子機構の解析

11q23易位白血病分子机制分析

基本信息

批准号：
11138218
负责人：
三谷絹子
金额：
$ 2.88万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11138218/
关键词：
転写因子白血病 RNAポリメラーゼII伸長因子 MEN MLL t(11;19)p53

项目摘要

MLL/MENはt(11;19)(q23;q13.1)の結果形成されるキメラ型転写因子遺伝子である。MLLはzinc finger typeの転写因子であり、MENはRNAポリメラーゼII転写伸長因子である。MEN及びMLL/MENのp53の機能に対する効果について検討を行った。まず、p53が転写を活性化する人工的レポーターRGC-Luc及びサイクリン Gプロモーターを用いたルシフェラーゼ・アッセイによりMLL/MENもMENもp53による転写活性化を抑制することを明らかにした。従って、MLL/MENはMEN部分依存性にp53の機能を抑制すると考えられた。さらに、免疫沈降・ウエスタン解析によりMLL/MENがMEN部分に依存してp53と結合することを証明した。欠失変異体も用いた実験により、MENはN末1/2の領域(p53結合領域)でp53と結合し、C末1/2の領域(p53抑制領域)でp53の転写活性化能を抑制していることが明らかになった。MENを遺伝子導入したRatl細胞のコロニー形成能が著名に増強することはすでに報告したが、p53結合領域あるいは抑制領域を欠いた欠失変異体においてはこのコロニー形成能の増強は観察されなかった。以上の結果より、MLL/MENはMEN部分でp53と結合し、その機能を抑えることにより、造腫瘍活性を発揮する可能性が示唆された。11q23転座による白血病発症の分子機構の多くは不明であるが、MLL/MENの場合には切断され短縮されたMLL部分ではなく転座相手遺伝子が白血病化に重要な役割を果たす可能性があると考えられた。

MLL/男性是t（11; 19）（Q23; Q13.1）形成的嵌合转录因子基因。 MLL是锌指类型的转录因子，男性是RNA聚合酶II转录伸长因子。研究了男性和MLL/男性对p53功能的影响。首先，我们透露，使用人工记者RGC-Luc和Cyclin G启动子通过荧光素酶测定法抑制p53的转录激活。因此，人们认为MLL/男性抑制了p53在部分男性依赖中的功能。此外，免疫沉淀和西方分析表明，MLL/男性与p53结合，依赖于男性部分。使用缺失突变体的实验还表明，男性在N末端1/2区域（p53结合区域）中结合了p53，并抑制了p53激活C末端1/2区域（p53 Repressor区域）转录的能力。尽管已经报道说，在缺乏p53结合或抑制区域的缺失突变体中，没有观察到菌落形成能力的增强菌落形成能力的增强。上述结果表明，MLL/男性在男性部分与p53结合并抑制其功能，从而发挥致癌活性。尽管由于11q23易位引起的白血病发育的许多分子机制尚不清楚，但人们认为在MLL/男性的情况下，易位伴侣基因而不是截短和截断的MLL部分可能在白血病中起重要作用。