転写因子異常による白血病発症の分子機構の解析

转录因子异常导致白血病发生的分子机制分析

• 批准号: 12213030
• 负责人: 三谷 絹子
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213030/
• 关键词: MEN; 転写伸長因子; ノックアウトマウス; t(11;19); 白血病

成人骨髄性白血病に観察されるt(11;19)(q23;p13.1)の結果MLL遺伝子とキメラを形成するMEN/ELL遺伝子をクローニングした。MENはRNAポリメラーゼII転写伸長因子であり、MLLプロモーターの制御下に異常発現することが骨髄性白血病の発症に関与している可能性がある。MENの個体レベルでの生理的な機能を解析する為に、ノックアウト・マウスを作製した。ヘテロマウスには大きさ、妊娠能力、及び全般的な発育に異常を認めなかった。ヘテロマウスを交配してホモマウスを得たが、サザン解析の結果、出世後も胎生9.5日でもホモマウスの生存は確認できなかった。着床部位の約1/4が吸収されていることから、MENノックアウト・マウスは着床後胎生9.5日までに死亡していると推測された。さらに、組織学的検討により、胎生6.5日には約1/4の胎児がすでに変性しており、胎生8.5日までに徐々に吸収されることが明らかになった。あまりに早期に死亡していた為、変性あるいは吸収胎児が本当にホモマウスであるのかどうかは決定出来なかった。しかしながら、メンデルの法則に従って約1/4の胎児が胎生6.5日で変性しており、MENノックアウト・マウスは胎生6.5日ですでに死亡していると考えられた。死因を特定することは不可能であった。以上の結果により、MENは着床後の胎児発生に必須な役割を担っており、他の転写伸長因子との機能的重複は存在しないと結論された。

在成年成年髓样白血病中观察到的T（11; 19）（Q23; p13.1）的结果，将MLL基因和嵌合的男性/ELL基因克隆。男性是RNA聚合酶II转录伸长因子，在MLL启动子的控制下异常表达可能与髓样白血病的发展有关。创建敲除小鼠以分析男性在个体水平上的生理功能。杂种小鼠的大小，生育能力或整体发育没有异常。通过交配异质小鼠获得了HOMO小鼠，但南部分析表明，即使在生动体内9.5天后，即使在成功之后，也没有确认Homo小鼠的生存。据估计，大约1/4的植入部位被吸收，并且男性淘汰小鼠在植入后9.5天死亡。此外，组织学研究表明，大约1/4的胎儿已经在胚胎生命的6.5天退化，并且胎儿被胚胎生活的8.5天逐渐吸收。因为他们已经死了这么早，所以不可能确定退化性胎儿或吸收性胎儿是否确实是同性小鼠。然而，根据门德尔定律，在胚胎生命的6.5天时将大约1/4的胎儿退化，被认为男子淘汰小鼠已经死于胚胎生命的6.5天。无法确定死亡原因。这些结果得出的结论是，男性在植入后在胎儿发育中起着至关重要的作用，并且与其他转录伸长因子没有功能重叠。