造血幹細胞腫瘍白血病化の分子機構の解析

造血干细胞肿瘤向白血病转化的分子机制分析

• 批准号: 08261204
• 负责人: 三谷 絹子
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08261204/
• 关键词: 骨髄異形成症候群; t(11;19)(q23;p13.1); MLL; MEN; 転写因子; 伸長因子

造血幹細胞腫瘍白血病化の分子機構の一端を明らかにする目的で進展期MDS症例に観察されるt(11;19)(q23;p13.1)の原因遺伝子MLL/MENの解析を行った。MLLはAT hooksと2つのzinc finger domainsを有する転写因子であり、t(11;19)転座の結果、2つのzinc finger domainsを失っている。一方、MENは849個のアミノ酸をコードする新規遺伝子であり、t(11;19)転座の結果、N末の45個のアミノ酸を失っている。その後、MENはRNAポリメラーゼII伸長因子をコードしていることが報告された(Shilatifard,A.,et al.,Science 271,1873-1876,1996)。私たちは、MLL/MEN、tMLL(患者白血病細胞で発現が期待される2つのzinc finger domains以下のシークエンスを失った短縮型のMLL)、MENのcDNAをCos7細胞に遺伝子導入し、それぞれ230kD,180kD,80kDの蛋白質として発現することを明らかにした。免疫組織染色及び細胞分画の実験により、これらの蛋白質はすべて主に核内に存在することが明らかになった。さらに、MENの生物学的機能を解析する目的でMEN及びlysine rich domainを欠いたMENの欠失変異体cDNAをRatl細胞に遺伝子導入した。この結果、MENはlysine rich domain依存性にRatl細胞のコロニー形成能を増強することが確認された。t(11;19)転座により形成されるMLL/MENは転写伸長因子の異常機能亢進により幹細胞腫瘍を白血化させる可能性があると考えられた。

Objective: To investigate the molecular mechanism of hematopoietic stem cell leukemia and analyze the causal factors MLL/MEN in patients with progressive MDS. MLL AT hooks 2 zinc finger domains One side, MEN 849 of the new gene, t(11;19) of the new gene, N of the 45 of the new gene. After that, MEN turned RNA into RNA and extended the gene (Shilatifard,A., et al., Science 271,1873-1876,1996)。MLL/MEN, tMLL(MLL), MEN cDNA were introduced into Cos7 cells, and 230kD,180kD, and 80kD proteins were detected. Immunohistochemical staining and cellular analysis of the protein in the host nucleus In order to analyze the biological function of MEN, MEN and lysine rich domain are needed to introduce the missing cDNA of MEN into Ratl cells. As a result, MEN is lysine-rich domain-dependent and its ability to form cells is enhanced. T(11;19): MLL/MEN is the most likely candidate for stem cell leukemia.

项目成果

Kurokawa M: "Overexpression of the human AML1b proto-oncoprotein leads to neoplastic transformation of NIH3T3 cells." Oncogene. 12. 883-892 (1996)

Kurokawa M：“人类 AML1b 原癌蛋白的过度表达会导致 NIH3T3 细胞的肿瘤转化。”

MITANI K: "Chromosomal abnormalities and oncogenes." Int.J.Hematol.63. 81-93 (1996)

MITANI K：“染色体异常和癌基因。”

Ogawa S: "Structurally altered Evi-1 prorein generated in the 3q26q21 syndrome." Oncogene. 13. 183-191 (1996)

Okawa S：“3q26q21 综合征中产生的 Evi-1 蛋白结构发生了改变。”

Yamagata,T: "A novel interferon regulatory factor family transcription factor,ICSAT/Pip/LSIRF,that negatively regulates the activity of interferon-regulated genes" Mol.Cell.Biol.16. 1283-1294 (1996)

Yamagata，T：“一种新型干扰素调节因子家族转录因子 ICSAT/Pip/LSIRF，可负向调节干扰素调节基因的活性”Mol.Cell.Biol.16。

Kurokawa M: "A conserved cystein residue in the runt homology domain of AML1 is required for the DNA binding ability and the transforming activity on fibroblasts." J.Biol.Chem.271. 16870-16876 (1996)

Kurokawa M：“AML1 的 runt 同源结构域中的保守半胱氨酸残基是 DNA 结合能力和成纤维细胞转化活性所必需的。”