12P13転座型白血病の分子機構の解析

12P13易位白血病分子机制分析

• 批准号: 13218117
• 负责人: 三谷 絹子
• 金额: $ 26.24万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13218117/
• 关键词: inv(12)(p13q13); TEL; PTPRR; 白血病; 転写因子; ドミナント・ネガティブ; STAT3; UT7; GM細胞; 32D細胞; アポトーシス; inv(12); ドミナント・ネガティブ効果; ERK; リン酸化; 12p13転座; MEL細胞; 分化; mSin3A

急性骨髄性白血病に観察されるinv(12)(p13q13)より3'-RACE法を用いて新規キメラ遺伝子TEL/PTPRRをクローニングした。得られたキメラcDNAはTEL遺伝子の第4エクソンにPTPRR遺伝子の第7エクソンが融合していた。PTPRRはTEL転座の相手遺伝子としては初めての受容体型チロシン・ホスファターゼ遺伝子であった。TEL/PTPRR遺伝子から転写されるmRNAには10種類のisoformが存在し、短縮型TELとTEL/PTPRRキメラに翻訳されると考えられた。野生型TELは核内に存在するが、短縮型TELおよびTEL/PTPRRキメラは細胞質内に存在していた。これらの異常分子は野生型TELとヘテロダイマーを形成することにより、その核移行を抑制すると推測された。短縮型TELとTEL/PTPRRキメラには野生型TELに認められるコリプレッサーmSin3Aとの結合能が保存されていた。また、短縮型TELとTEL/PTPRRキメラはETS結合部位に対するDNA結合能および転写抑制能を示さなかったが、野生型TELの転写抑制能をドミナントに阻害した。TEL/PTPRRキメラにはボスファターゼ活性は認められなかった。TEL/PTPRRはGM-CSF依存性に増殖するヒト白血病細胞株UT7/GMをGM-CSF非存在下でも増殖させた。短縮型TELには同様の機能は存在しなかった。さらに、短縮型TELあるいはTEL/PTPRRキメラを発現させたUT7/GM細胞はGM-CSF除去後もSIAT3のリン酸化状態を維持していた。inv(12)型白血病ではがん抑制因子TELが機能的に失活し、STAT3シグナルが恒常的に活性化していると考えられた。

Acute osteoblastic leukemia is detected by inv(12)(p13q13) and 3'-RACE method. The 4th solution of TEL gene and the 7th solution of PTPRR gene were obtained. PTPRR is the first to receive the TEL-related information. TEL/PTPRR gene translation is the result of the existence of 10 isoforms, shortened TEL/PTPRR gene translation. Wild-type TEL is present in the nucleus and shortened TEL/PTPRR is present in the cytoplasm. The wild type of TEL Short type TEL/PTPRR can be used to preserve binding energy of wild-type TEL. DNA binding energy and writing inhibition energy of truncated TEL/PTPRR and wild-type TEL binding sites are shown. TEL/PTPRR: TEL/PTPRR can proliferate in the absence of GM-CSF in leukemia cell line UT7/GM. The shortened TEL has the same function. The presence of TEL/PTPRR in UT7/GM cells after removal of GM-CSF and the presence of SIAT3 in UT7/GM cells after removal of GM-CSF Inactivation of TEL function in leukemia type inv(12), STAT3 activation in leukemia type inv (

项目成果

Waga, K.: "Leukemia-related transcription factor TEL accelerates differentiation of Friend erythroleukemia cells."Oncogene. 22. 59-68 (2003)

Waga, K.：“白血病相关转录因子 TEL 加速 Friend 红白血病细胞的分化。”癌基因。

Nakamura, F.: "Monocytic leukemia with CALM/AF10 rearrangement showing mediastinal emphysema."Am J Hematol. 72. 138-142 (2003)

Nakamura, F.：“单核细胞白血病伴 CALM/AF10 重排，显示纵隔气肿。”Am J Hematol。

AML-1 is required for megakaryocytic maturation and lymphocytic differentiation, but not for maintenance of hematopoietic stem cells in adult hematopoiesis

• DOI: 10.1038/nm997
• 发表时间: 2004-03-01
• 期刊: NATURE MEDICINE
• 影响因子: 82.9
• 作者: Ichikawa, M;Asai, T;Kurokawa, M
• 通讯作者: Kurokawa, M

Leukemia-related transcription factor TEL is negatively regulated through ERK-induced phosphorylation.

白血病相关转录因子 TEL 通过 ERK 诱导的磷酸化受到负调节。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Molecular and Cellular Biology 24
• 作者: Maki K;Kurokawa M;et al.
• 通讯作者: et al.

Qiao, Y.: "Identification of a novel fusion gene, TTL, fused to ETV6 in acute lymphoblastic leukemia with t(12;13)(p13;q14), and its implication in leukemogenesis."Leukemia. 17. 1112-1120 (2003)

Qiao, Y.：“在急性淋巴细胞白血病中鉴定出一种新的融合基因 TTL，它与 t(12;13)(p13;q14) 的急性淋巴细胞白血病中的 ETV6 融合，及其在白血病发生中的意义。”白血病。