12P13転座型白血病の分子機構の解析

12P13易位白血病分子机制分析

• 批准号: 13218117
• 负责人: 三谷 絹子
• 金额: $ 26.24万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13218117/
• 关键词: inv(12)(p13q13); TEL; PTPRR; 白血病; 転写因子; ドミナント・ネガティブ; STAT3; UT7; GM細胞; 32D細胞; アポトーシス; inv(12); ドミナント・ネガティブ効果; ERK; リン酸化; 12p13転座; MEL細胞; 分化; mSin3A

急性骨髄性白血病に観察されるinv(12)(p13q13)より3'-RACE法を用いて新規キメラ遺伝子TEL/PTPRRをクローニングした。得られたキメラcDNAはTEL遺伝子の第4エクソンにPTPRR遺伝子の第7エクソンが融合していた。PTPRRはTEL転座の相手遺伝子としては初めての受容体型チロシン・ホスファターゼ遺伝子であった。TEL/PTPRR遺伝子から転写されるmRNAには10種類のisoformが存在し、短縮型TELとTEL/PTPRRキメラに翻訳されると考えられた。野生型TELは核内に存在するが、短縮型TELおよびTEL/PTPRRキメラは細胞質内に存在していた。これらの異常分子は野生型TELとヘテロダイマーを形成することにより、その核移行を抑制すると推測された。短縮型TELとTEL/PTPRRキメラには野生型TELに認められるコリプレッサーmSin3Aとの結合能が保存されていた。また、短縮型TELとTEL/PTPRRキメラはETS結合部位に対するDNA結合能および転写抑制能を示さなかったが、野生型TELの転写抑制能をドミナントに阻害した。TEL/PTPRRキメラにはボスファターゼ活性は認められなかった。TEL/PTPRRはGM-CSF依存性に増殖するヒト白血病細胞株UT7/GMをGM-CSF非存在下でも増殖させた。短縮型TELには同様の機能は存在しなかった。さらに、短縮型TELあるいはTEL/PTPRRキメラを発現させたUT7/GM細胞はGM-CSF除去後もSIAT3のリン酸化状態を維持していた。inv(12)型白血病ではがん抑制因子TELが機能的に失活し、STAT3シグナルが恒常的に活性化していると考えられた。

Acute leukaemia of sex of bone marrow に 観 examine さ れ る inv (12) (p13q13) よ り 3 '- を RACE method with い て new rules キ メ ラ posthumous son 伝 TEL/PTPRR を ク ロ ー ニ ン グ し た. Have ら れ た キ メ ラ cDNA は TEL heritage 伝 son の エ 4 ク ソ ン に PTPRR heritage 伝 son の エ 7 ク ソ ン が fusion し て い た. PTPRR は TEL planning Sagittarius の hands but 伝 son と し て は early め て の by capacity size チ ロ シ ン · ホ ス フ ァ タ ー ゼ heritage 伝 son で あ っ た. TEL/PTPRR posthumous son 伝 か ら planning write さ れ る mRNA に は 10 kinds の isoform が exist し, shortening TEL と TEL/PTPRR キ メ ラ に turn 訳 さ れ る と exam え ら れ た. Wild type TEL は nuclear に exist within す る が, shortening TEL お よ び TEL/PTPRR キ メ ラ exist the cytoplasm に は し て い た. こ れ ら の aberrant molecules は wild-type TEL と ヘ テ ロ ダ イ マ ー を form す る こ と に よ り, そ の nuclear migration を inhibit す る と speculation さ れ た. Shortening type TEL と TEL/PTPRR キ メ ラ に は wild-type TEL に recognize め ら れ る コ リ プ レ ッ サ ー mSin3A と の binding energy が save さ れ て い た. ま た, shortening TEL と TEL/PTPRR キ メ ラ は ETS combining site に す seaborne る DNA binding energy お よ び planning write can inhibit を shown さ な か っ た が, wild type TEL の planning write can inhibit を ド ミ ナ ン ト に resistance against し た. TEL/PTPRRキメラに キメラに ボスファタ ゼ ゼ ゼ active められな recognition められな った った. TEL/PTPRR <s:1> gM-CSF dependent に proliferation するヒト leukemia cell line UT7/GMを で に proliferation させた in the absence of gM-CSF. The similar <s:1> function <e:1> of the shortened TELに に exists in な な った った った. さ ら に, shortening TEL あ る い は TEL/PTPRR キ メ ラ を 発 now さ せ た UT7 / GM cells は gm-csf after removing も SIAT3 の リ ン acidification condition を keep し て い た. Inv (12) type of leukemia で は が ん inhibitory factor TEL が functionary に inactivation し, STAT3 シ グ ナ ル が constant に activeness し て い る と exam え ら れ た.

项目成果

Waga, K.: "Leukemia-related transcription factor TEL accelerates differentiation of Friend erythroleukemia cells."Oncogene. 22. 59-68 (2003)

Waga, K.：“白血病相关转录因子 TEL 加速 Friend 红白血病细胞的分化。”癌基因。

Nakamura, F.: "Monocytic leukemia with CALM/AF10 rearrangement showing mediastinal emphysema."Am J Hematol. 72. 138-142 (2003)

Nakamura, F.：“单核细胞白血病伴 CALM/AF10 重排，显示纵隔气肿。”Am J Hematol。

AML-1 is required for megakaryocytic maturation and lymphocytic differentiation, but not for maintenance of hematopoietic stem cells in adult hematopoiesis

• DOI: 10.1038/nm997
• 发表时间: 2004-03-01
• 期刊: NATURE MEDICINE
• 影响因子: 82.9
• 作者: Ichikawa, M;Asai, T;Kurokawa, M
• 通讯作者: Kurokawa, M

Leukemia-related transcription factor TEL is negatively regulated through ERK-induced phosphorylation.

白血病相关转录因子 TEL 通过 ERK 诱导的磷酸化受到负调节。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Molecular and Cellular Biology 24
• 作者: Maki K;Kurokawa M;et al.
• 通讯作者: et al.

Yamaguchi, Y.: "AML1 is functionally regulated through p300-mediated acetylation on specific lysine residues."J Biol Chem.. (in press).

Yamaguchi, Y.：“AML1 通过 p300 介导的特定赖氨酸残基乙酰化进行功能调节。”J Biol Chem..（正在出版）。