カドヘリンの細胞接着活性制御における膜貫通ドメイン隣接領域の役割

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カドヘリンの細胞質ドメインのうち、カルボキシ末端側の領域にはカテニンが結合することが明らかになっていたが、膜に近い領域(membrane-proximal region,以下略してMP領域)がいかなる機能をしているのかはこれまで不明であった。我々は、この領域がカドヘリンの二量体化を抑さえることにより、カドヘリン活性の負の制御に関与していることを見い出した(J.Cell Biol.,142,1605-1613,1998)。この領域は細胞内分子との結合を通じて制御に関わっていると考えられたので、この領域に結合する分子の同定を通してその機能を明らかにしようとした。その結果、以下の事柄が明らかになった。1.カドヘリンの細胞質ドメインのうち、MP領域に結合してカドヘリンの活性制御に関与する細胞内分子としてp120を同定した。2.p120のカドヘリンへの結合それ自体はカドヘリンの活性を制御しないが、カテニンを介してアクチン骨格系と結合できない変異カドヘリン、あるいはアクチン骨格系の破壊された細胞にある野生型カドヘリンは、結合しているp120のセリン/スレオニンリン酸化により活性が低下する。3.アクチン骨格系に繋がった野生型カドヘリンもp120のチロシンリン酸化により活性が低下する。4.アミノ末端を欠失、あるいは特定のチロシン残基をフェニルアラニンに置換したp120を共発現させると、これらの分子はドミナント・ポジティブに作用し、低下していたカドヘリンの活性が上昇した。