カテニンの機能領域の同定と変異カテニン発現による細胞の浸潤性獲得

カテニンは、細胞接着分子カドヘリンの構造と機能の解析中に申請者らにより発見された分子で、カドヘリンの機能発現に必須である。最近の研究で、カテニンの発現と癌の浸潤性あるいは転移能との関連が明らかになってきた。ヒト癌細胞で見い出される変異には欠失、挿入、点突然変異があるが、今後、株化癌細胞あるいは臨床材料を用いてこれらの変異がカテニンに見い出されることが予想される。しかしながら、我々が本研究を開始した時点では、カテニンの機能領域の同定が全く行われておらず、仮に突然変異が発見されても、その変異がどのような分子間相互作用の異常を引き起こしているかは不明のまま残ることは明らかであった。そこで、カテニンの機能領域の同定は急務であると考え、先ずカテニン間およびカテニンに結合することの解かっている分子(カドヘリン、デスモグレイン、APCタンパク質)との分子間相互作用に絞って、それを同定することを目的として研究を行い、以下の点を明らかにした。1.γ-カテニンおよびβ-カテニンの中央部分が、カドヘリン/APCタンパク質/デスモグレイン(γ-カテニンの場合)の結合領域である事が判明した。さらに、γ-カテニンでは、第4番目のアルマジロリピートがこれらの分子との高親和性の結合に必要である事も判明した。2.β-カテニンおよびγ-カテニン上のα-カテニン結合領域の同定を行った結果、γ-カテニンの場合にはアミノ末端側の104-145アミノ酸残基が、β-カテニンの場合には90-150アミノ酸残基が、α-カテニンとの結合に必要・十分であることが判明した。3.α-カテニン上のβ-カテニン結合領域とγ-カテニン結合領域は同一であること、α-カテニンのアミノ末端側の48-226アミノ酸残基がβ-カテニンおよびγ-カテニンとの結合に必要・十分であることが判明した。

カテニンは、細胞接着分子カドヘリンの構造と機能の解析中に申請者らにより発見された分子で、カドヘリンの機能発現に必須である。最近の研究で、カテニンの発現と癌の浸潤性あるいは転移能との関連が明らかになってきた。ヒト癌細胞で見い出される変異には欠失、挿入、点突然変異があるが、今後、株化癌細胞あるいは臨床材料を用いてこれらの変異がカテニンに見い出されることが予想される。しかしながら、我々が本研究を開始した時点では、カテニンの機能領域の同定が全く行われておらず、仮に突然変異が発見されても、その変異がどのような分子間相互作用の異常を引き起こしているかは不明のまま残ることは明らかであった。そこで、カテニンの機能領域の同定は急務であると考え、先ずカテニン間およびカテニンに結合することの解かっている分子(カドヘリン、デスモグレイン、APCタンパク質)との分子間相互作用に絞って、それを同定することを目的として研究を行い、以下の点を明らかにした。1.γ-カテニンおよびβ-カテニンの中央部分が、カドヘリン/APCタンパク質/デスモグレイン(γ-カテニンの場合)の結合領域である事が判明した。さらに、γ-カテニンでは、第4番目のアルマジロリピートがこれらの分子との高親和性の結合に必要である事も判明した。2.β-カテニンおよびγ-カテニン上のα-カテニン結合領域の同定を行った結果、γ-カテニンの場合にはアミノ末端側の104-145アミノ酸残基が、β-カテニンの場合には90-150アミノ酸残基が、α-カテニンとの結合に必要・十分であることが判明した。3.α-カテニン上のβ-カテニン結合領域とγ-カテニン結合領域は同一であること、α-カテニンのアミノ末端側の48-226アミノ酸残基がβ-カテニンおよびγ-カテニンとの結合に必要・十分であることが判明した。