カドヘリン輸送阻止機構の解明

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カドヘリンはカルシウム依存性の細胞間接着分子で、組織構造の形成あるいは維持において中心的な働きをしている。従って、カドヘリンの働きを制御することは、細胞間の接着をコントロールすることになる。また、その破綻は、癌細胞でしばしば見られる浸潤性の獲得と転移へとつながる。細胞はいくつかの異なるレベルでカドヘリンの働きを制御している。カドヘリンの制御はカドヘリン自身が直接制御されるばかりでなく、アクチン骨格へリンクさせるβ-カテニンやα-カテニン、またp120などによっても間接的に制御される。さて、カドヘリンも他のタンパク質と同じように、小胞体で合成されゴルジを通過し、細胞表面に輸送される。また、極性細胞ではE-カドヘリンは側底部と呼ばれる細胞同士が接着している部位に存在していることが分かっている。今回、β-カテニン結合部位を欠損したE-カドヘリン変異体が細胞表面に輸送されず、核周辺に蓄積することを発見した。そこで、このβ-カテニンが結合しないために細胞内で留まっている変異カドヘリン発現細胞株を中心に、E-カドヘリンがゴルジから細胞膜へ輸送される際に、どのようなメカニズムが働いているのか、また側底部領域への輸送には何が決定因子になっているのか、これらの点についてさまざまな変異株を作製し、その局在や極性を調べることによって、E-カドヘリンの輸送のメカニズムを解明しようとした。具体的には特定部位を削ったり、異なるアミノ酸に置換したE-カドヘリンの変異体cDNAを作製する。それを細胞に導入して変異体を安定に発現している細胞株を用いて、生化学的分析を行った。その結果、膜貫通部位に隣接した領域が輸送の阻止に関わることが判明し、さらにアミノ酸残基の同定にも成功した。