細胞の増殖・分化を共役するRB癌制遺伝子ファミリーの二元的役割

RB抑癌基因家族在协调细胞增殖和分化中的双重作用

• 批准号: 11139270
• 负责人: 畠山 昌則
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11139270/
• 关键词: RBファミリー癌抑制遺伝子; pRB; p130; E2F; G-CSF; 細胞周期; 細胞分化

骨髄系前駆細胞株32Dは、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)添加により細胞周期停止ならびにそれに引き続く成熟顆粒球への分化が誘導される。このG-CSF依存的な顆粒球分化は、pRBファミリー(pRB,p107,p130)の機能を不活化するアデノウイルスE1A癌タンパクを発現することにより完全に阻止され、骨髄系細胞分化におけるpRBファミリーの機能的重要性が示唆された。そこで、テトラサイクリンならびにIPTGの二重制御を受ける発現プロモーター用い、32D細胞にpRBファミリー分子を誘導発現する系を樹立した。この系を用いpRBファミリーの一つp130を異所性発現させたところ、細胞増殖が抑制されるとともに核の分葉化で特徴付けられる成熟顆粒球への分化が誘導された。一方、異所性のpRB発現では分化誘導は認められない。次に人工改変分子を用い分化にかかわるp130責任領域を検討した結果、サイクリン―CDK結合領域として知られるスペーサー領域ならびにE2F結合に関与するポケット領域が分化誘導活性に必要不可欠であることが明らかとなった。さらに、細胞分化におけるE2Fの関与を明らかにするため、優性陰性型DP-1を32D細胞内に異所性発現させたところ、細胞増殖は強く抑制される一方、形態学的な細胞分化は誘導されなかった。以上の結果から、細胞分化プログラムの起動にはE2F活性抑制による細胞増殖停止に加え、p130により機能抑制される骨髄系細胞分化制御因子の関与が示唆された。本研究を通して、pRBファミリー癌抑制蛋白が細胞の増殖と分化を協調的に制御するコーディネーターとして機能することが示された。pRBファミリー分子が細胞周期進行の抑制ならびに分化プログラムの促進という二面的機能を担うことにより、増殖と分化の二律排他性が保証されるものと推察される。

The cell cycle of the 32D progenitor cell line and granulocyte stimulating factor (G-CSF) were added to induce cell cycle arrest and differentiation of mature granulocytes.このG-CSF dependent granule differentiation, pRB ファミリー(pRB, p107, p130) function and inactivation するアデノウイルスE 1A cancer cells have completely blocked the differentiation of bone marrow cells and the importance of the function of pRB cells.そこで, テトラサイクリンならびにIPTGの二重用をReceived ける発成プロモーIt uses 32D cells and 32D cells to induce the establishment of pRB ファミリーmolecules.このLINE を Use いpRB ファミリーの一つp130 させたところ、Cell proliferation It inhibits the differentiation of the nucleus and induces the differentiation of mature granules. On the one hand, the heterogeneity of pRB appears and differentiates and induces recognition. Sub-artificial modification of molecular を differentiation に か か わ る p 130 area of responsibility を 検し た results, サ イ ク リ ン - CDK combination area と し て know ら れ るThe E2F combination of the スペーサーarea and the ならびにE2F and the するポケットarea がdifferentiation inducing activity are indispensable for the であることが明らかとなった.さらに, cell differentiation におけるE2F のrelated and を明らかにするため, superior negative type DP-1 を32D intracellular にIdiosyncratic symptoms include the appearance of heterogeneous diseases, the enhancement of cell proliferation and inhibition of cell proliferation, and the induction of morphological cell differentiation. The above results indicate that cell differentiation was initiated, E2F activity was inhibited, and cell proliferation was stopped. The function of p130 and p130 is related to the inhibition of bone marrow cell differentiation control factors. This study focuses on the proliferation and differentiation of cells using pRB cancer suppressor protein. Coordination of the control function of the control system and the control function of the system. pRB ファミリーmolecule が cell cycle progression の inhibition な ら び に differentiation プ ロ グ ラ ム の promotion と い う 二The function of the surface is the responsibility, the expansion and differentiation, the antinomies of expansion and differentiation, the exclusive guarantee, and the inference of the functions.

项目成果

Mori A., Hatakeyama M., et al.: "Granulocytic differentiation of myeloid progenitor cells by p130, the retinoblastoma tumor suppressor homologue"Oncogen. 18. 6209-6221 (1999)

Mori A.、Hatakeyama M.等人：“p130（视网膜母细胞瘤肿瘤抑制同源物）对骨髓祖细胞的粒细胞分化”Oncogen。

Ohtoshi A., Hatakeyama M., et al.: "β3-endonexin as a novel inhibitor of cyclin A-associated kinase"Biochem.Biophys.Res.Comm.. (in press).

Ohtoshi A.、Hatakeyama M. 等人：“β3-内毒素作为细胞周期蛋白 A 相关激酶的新型抑制剂”Biochem.Biophys.Res.Comm..（出版中）。

Ohtoshi A., Hatakeyama M., et al.: "Human p55CDC/Cdc20 associates with cyclin A and is phosphorylated by cyclin A-Cdk2 compex"Biochem.Biophys.Res.Comm.. (in press).

Ohtoshi A.、Hatakeyama M. 等人：“人 p55CDC/Cdc20 与细胞周期蛋白 A 结合，并被细胞周期蛋白 A-Cdk2 复合物磷酸化”Biochem.Biophys.Res.Comm..（出版中）。

Shinbu N., Hatakeyama M., et al.: "Physical interaction and functional antagonism between the RNA polymerase II elongation factor ELL and p53"J.Biol.Chem.. 274. 17003-17010 (1999)

Shinbu N.、Hatakeyama M.等人：“RNA聚合酶 II 延伸因子 ELL 和 p53 之间的物理相互作用和功能拮抗作用”J.Biol.Chem.. 274. 17003-17010 (1999)

Aso T., Hatakeyama M., et al.: "Structural organization and chromosomal localization of mouse elongin A gene"Cytogenet.Cell Genet. 86. 259-262 (1999)

Aso T.、Hatakeyama M. 等人：“小鼠 elongin A 基因的结构组织和染色体定位”Cytogenet.Cell Genet。