Hit-and-Run gastric carcinogenesis caused by H. pylori-mediated BRCA1 inactivation

幽门螺杆菌介导的 BRCA1 失活导致肇事逃逸胃癌

• 批准号: 21H04804
• 负责人: 畠山 昌則
• 金额: $ 26.96万
• 依托单位: Microbial Chemistry Research Foundation (2022-2023)The University of Tokyo (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04804/
• 关键词: 胃がん; ヘリコバクター・ピロリ; CagA; BRCAness; ピロリ菌CagA; PAR1ファミリーキナーゼ; ヘリコバクター・ピロリ菌; ゲノム不安定性; ピロリ菌 CagA; ゲノム変異シグネチャー

昨年度の研究で、ピロリ菌CagAがBRCA1の核内移行を阻止することにより BRCAnessを介したゲノム不安定化が誘導されることを示した。ピロリ菌CagAによるゲノム不安定性とそれに伴う宿主遺伝子変異の過剰な蓄積がHit-and-Run型発がんの分子基盤となることが推察された。この結論は、理研ならびに愛知がんセンター研究所らのグループとの共同研究として行った日本人11,000人以上の胃がん患者群と44,000人以上の非がん対照群を用いた世界最大規模の症例対照研究において、BRCA1, BRCA2に代表される相同組換関連遺伝子の病的バリアント保持者にcagA陽性ピロリ菌感染が加わることで、胃がんの発症リスクが25倍にも増大することが明らかにされ、CagAによる BRCA経路の撹乱が胃がん発症に重大な役割を担うことが臨床疫学データから実証された。BRCA1の細胞質から核内への移行には PAR1bにより Ser-616のリン酸化が必須となることを明らかにした。この過程において BRCA1の核内以降にはSer-616に加えて Thr-509のリン参加も要求されることを見出した。そこで、ヒトキナーゼに対するノックアウトベクターライブラリーを用い、 Thr-509リン酸化の責任キナーゼスクリーニングを行った。結果、２つの候補キナーゼが同定され、現在結果のバリデーションを進めている。最終的なキナーゼが同定された場合、このキナーゼの機能不全もまた BRCAnessを誘導することが推察され、実際のヒトがん発症におけるその役割が注目される。

Yesterday's annual の research で, ピ ロ リ bacteria CagA が BRCA1 の nuclear internal migration を stop す る こ と に よ り BRCAness を interface し た ゲ ノ ム not stabilization が induced さ れ る こ と を shown し た. ピ ロ リ bacteria CagA に よ る ゲ ノ ム labile と そ れ に う host but 伝 sub - different の have turning な accumulation が Hit - and - Run 発 が ん の molecule substrate と な る こ と が push examine さ れ た. こ の conclusion は, riken な ら び に aichi が ん セ ン タ ー institute ら の グ ル ー プ と の joint research と し て line っ た over 11000 Japanese の stomach が ん patients group of more than 44000 people と の non が ん polices according to group of を い た two cases of the world's most large-scale の polices according to study に お い て, BRCA1, BRCA2 に representative さ れ る in same group masato even heritage 伝 son の disease バ リ ア ン ト holder に cagA positive ピ ロ リ fungus infection が plus わ る こ と で, stomach が ん の 発 disease リ ス ク が 25 times に も raised large す る こ と が Ming ら か に さ れ, cagA に よ る BRCA 経 road の 撹 disorderly が stomach が ん 発 disease に cut を bear significant な service う こ と が clinical epidemiology デ ー タ か ら card be さ れ た. BRCA1 の cytoplasm か ら intranuclear へ の transitional に は PAR1b に よ り Ser - 616 の リ ン acidification が must と な る こ と を Ming ら か に し た. こ の process に お い て in BRCA1 の nuclear in に は に Ser - 616 plus え て Thr - 509 の リ ン attend も asked さ れ る こ と を shows し た. そ こ で, ヒ ト キ ナ ー ゼ に す seaborne る ノ ッ ク ア ウ ト ベ ク タ ー ラ イ ブ ラ リ ー を い, Thr - 509 リ ン acidification の responsibility キ ナ ー ゼ ス ク リ ー ニ ン グ を line っ た. As a result, 2 キナ <s:1> alternate キナ ゼが ゼが are determined to be され, and the current result is <s:1> バリデ ショ ショ を を を めて めて. Final な キ ナ ー ゼ が with fixed さ れ た occasions, こ の キ ナ ー ゼ の insufficiency も ま た BRCAness を induced す る こ と が push examine さ れ, be interstate の ヒ ト が ん 発 disease に お け る そ cut が の service attention さ れ る.

项目成果

微生物化学研究所 第3生物活性研究部

微生物化学研究所第三生物活性研究部

Screening and validation of a novel small chemical compound that inhibits pro-oncogenic signaling triggered by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein

筛选和验证一种新型小化合物，可抑制幽门螺杆菌 CagA 癌蛋白触发的促癌信号传导

• 发表时间: 2022
• 作者: Takeru Hayashi;Miki Senda;Toshiya Senda;Daisuke Takaya;Teruki Homma;Wataru Ikeda;Keiji Tanino;Masanori Hatakeyama
• 通讯作者: Masanori Hatakeyama

ピロリ菌による Hit-and-Run型胃発がん機構

幽门螺杆菌引发的肇事逃逸胃癌发病机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Suchiva;P.;Takai;T.;Kamijo;S.;Maruyama;N.;Yokomizo;T.;Sugimoto;Y.;Okumura;K.;Ikeda;S.;Ogawa;H.;畠山 昌則
• 通讯作者: 畠山 昌則

魅力ある英文論文を書くために

如何写一篇有吸引力的英语论文

• 发表时间: 2021
• 作者: 曽山弘敏;前濱朝彦;西尾美希;鈴木聡;畠山 昌則
• 通讯作者: 畠山 昌則

ピロリ菌 CagAによるBRCA1抑制と Hit-and-Run型胃発がん機構

幽门螺杆菌 CagA 抑制 BRCA1 与肇事逃逸胃癌发生机制

• 发表时间: 2022
• 期刊: 感染・炎症・免疫
• 作者: Maki Hiroaki;Yoshimi Akihide;Shimada Takashi;Arai Shunya;Morita Ken;Kamikubo Yasuhiko; Ikegawa Masaya;Kurokawa Mineo;佐野史和;畠山 昌則
• 通讯作者: 畠山 昌則