胃がん発癌蛋白としてのヘリコバクター・ピロリ菌CagA蛋白の役割

幽门螺杆菌CagA蛋白作为胃癌致癌蛋白的作用

• 批准号: 14026001
• 负责人: 畠山 昌則
• 金额: $ 3.58万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14026001/
• 关键词: ヘリコバクター・ピロリ菌; cagA遺伝子; チロシンリン酸化; 胃癌; SHP-2; Csk

ヘリコバクター・ピロリ菌由来cagA遺伝子を胃上皮細胞に一過性導入・発現させる系を樹立した。発現されたCagAタンパク質は細胞内で細胞膜近傍に局在し、Srcファミリーキナーゼによりチロシンリン酸化を受けた。CagAはチロシンリン酸化依存的にSHP-2チロシンホスファターゼのSH2ドメインと特異的に結合し、この結合を介してSHP-2のホスファターゼ活性を増強した。また、CagA-SHP-2相互作用の結果、胃上皮細胞には細胞質の著しい進展で特徴付けられる形態的変化(hummingbird表現型)が誘導された。CagAのチロシンリン酸化に関わるEPIYAモチーフは単離される菌株ごとにその数ならびに周辺アミノ酸組成が変動する。欧米諸国で単離されるピロリ菌由来CagAのSHP-2結合活性ならびにhummingbird表現型誘導活性はEPIYAモチーフの数に比例した。一方、胃癌の多発する日本、韓国など東アジア諸国で単離されるピロリ菌CagAは、欧米型CagAと周辺アミノ酸を異にするEPIYAモチーフを有し、この東アジア特異的EPIYAモチーフは欧米型EPIYAモチーフに比べはるかに強いSHP-2結合能ならびにhummingbird表現型誘導活性を示した。CagAとチロシンリン酸化特異的に結合する第二の細胞性蛋白としてCskを同定した。CskはCagAとの結合により活性化され、Srcを抑制することによりCagAのリン酸化レベルを低下させた。CagAによるSHP-2の構成的活性化は胃上皮細胞のapoptosisを誘導することから、CagA-Csk相互作用はCagAの細胞毒性を現弱させるフィードバック制御に関与するものと推察された。

The expression of cagA gene in gastric epithelial cells was transiently introduced into the cells. It was discovered that CagA protein was present in the cells near the cell membrane, and that CagA protein was present in the cells near the cell membrane. CagA increases the activity of SHP-2 by binding to SHP-2, which is dependent on CagA. As a result of CagA-SHP-2 interaction, morphological changes (hummingbird phenotype) in gastric epithelial cells were induced due to the development of cytoplasmic characteristics. EPIYA is a strain of CagA that is resistant to acidification. The ratio of SHP-2 binding activity of CagA to EPIYA binding activity of hummingbird In Japan and Korea, the number of gastric cancer patients increased, and the number of EPIYA patients increased. EPIYA patients showed strong SHP-2 binding activity and hummingbird phenotype induction activity. CagA and CsK are the second cellular proteins that bind specifically to CsK. Csk is activated by CagA and inhibited by Src. Csk is activated by CagA and inhibited by Src. The activation of SHP-2 by CagA induces apoptosis in gastric epithelial cells, and the CagA-Csk interaction weakens the cytotoxicity of CagA.

项目成果

Higashi, H.: "SHP-2 tyrosine phosphatase as an intracellular target of Helicobacter pylori CagA protein."Science. 295. 683-686 (2002)

Higashi, H.：“SHP-2 酪氨酸磷酸酶作为幽门螺杆菌 CagA 蛋白的细胞内靶标。”《科学》。

Higashi, H.: "Biological activity of the Helicobacter pylori virulence factor CagA is determined by variation in the tyrosine phosphorylation sites"Proc. Natl. Acad. Sci. USA.. 99. 14428-14433 (2002)

Higashi, H.：“幽门螺杆菌毒力因子 CagA 的生物活性由酪氨酸磷酸化位点的变化决定”Proc.

Takebayaski, T.: "NF-kB-dependent induction of cyclin D1 by pRB family proteins and tumor-derived pRB mutants"J. Biol. Chem.. (in press). (2003)

Takebayaski, T.：“pRB 家族蛋白和肿瘤衍生的 pRB 突变体对细胞周期蛋白 D1 的 NF-kB 依赖性诱导”J.

Hatakeyama, M.: "Helicobacter pylori CagA as a potential bacterial oncoprotein in gastric carcinogenesis"Pathol. Biol.. (in press). (2003)

Hatakeyama, M.：“幽门螺杆菌 CagA 作为胃癌发生中的潜在细菌癌蛋白”Pathol。

Yamada, M.: "Role of pRB-family/E2F complex in the inhibition of IL-3-dependent lymphoid cell proliferation"Cytokine. 17. 91-97 (2002)

Yamada, M.：“pRB 家族/E2F 复合物在抑制 IL-3 依赖性淋巴细胞增殖中的作用”细胞因子。