染色体組換え点遺伝子の異常による発生異常・疾患マウスの系統的開発と遺伝子解析

均衡型染色体構造異常を有し、同時に遺伝性疾患を含む各種疾患、器官形成異常や発生異常などを示すマウスを系統的に作製し、切断点を指標にして各異常に関する遺伝子探索システムの確立を目指した。チャイニーズハムスターによる予備実験に基く方法にしたがって実施した。マウスを用いて4シーベルトのX線照射した雄との交配で26.9%の子獣に染色体構造異常をもつ65系統が得られ、これらのうちホモ接合体(一部ヘテロ接合体)で何らかの症状を示すものが得た(8.6%)。発育障害を含む諸症状、行動異常、不妊、発生及び器官形成異常などを発現する動物・系統を分離した。また構造異常のホモ接合体で能を含む器官形成異常、着床後早期の発生異常、2〜8細胞期における発生異常や発生停止などを示すものもかなり多いことが判明した。また、ゲノム解析を進めるため近交系マウスおよびチャイニーズハムスター(CH)のgenomic DNAを用いて定法によりゲノムライブラリーを作製した。これまでCHについては500以上のコスミドクローンをFISH法で染色体上にマッピングし、マウスでも同様にライブラリーを作製した。染色体2p23と4q19の相互転座を有し、ホモ接合体で侏儒症と学習記憶障害を示すCH系統と特定の発生異常、器官形成異常を示す転座2系統の動物を用いて切断点の遺伝子解析を実施した。前者の切断点近傍に成長ホルモン受容体遺伝子GHRが存在しその発現異常を認めたが、切断点とは一致しない。発生障害を示す他の2系統の遺伝子を含めその領域をかなり狭い範囲に決定したが、まだ遺伝子を特定するには至っていない。本研究システムを用いて各種疾患や発生異常に関わる遺伝子が多数発見され、それぞれの構造・機能が解明されれば、異種遺伝子間の相同性を利用して同一機能のヒト遺伝子が解析できる。

均衡型染色体構造異常を有し、同時に遺伝性疾患を含む各種疾患、器官形成異常や発生異常などを示すマウスを系統的に作製し、切断点を指標にして各異常に関する遺伝子探索システムの確立を目指した。チャイニーズハムスターによる予備実験に基く方法にしたがって実施した。マウスを用いて4シーベルトのX線照射した雄との交配で26.9%の子獣に染色体構造異常をもつ65系統が得られ、これらのうちホモ接合体(一部ヘテロ接合体)で何らかの症状を示すものが得た(8.6%)。発育障害を含む諸症状、行動異常、不妊、発生及び器官形成異常などを発現する動物・系統を分離した。また構造異常のホモ接合体で能を含む器官形成異常、着床後早期の発生異常、2〜8細胞期における発生異常や発生停止などを示すものもかなり多いことが判明した。また、ゲノム解析を進めるため近交系マウスおよびチャイニーズハムスター(CH)のgenomic DNAを用いて定法によりゲノムライブラリーを作製した。これまでCHについては500以上のコスミドクローンをFISH法で染色体上にマッピングし、マウスでも同様にライブラリーを作製した。染色体2p23と4q19の相互転座を有し、ホモ接合体で侏儒症と学習記憶障害を示すCH系統と特定の発生異常、器官形成異常を示す転座2系統の動物を用いて切断点の遺伝子解析を実施した。前者の切断点近傍に成長ホルモン受容体遺伝子GHRが存在しその発現異常を認めたが、切断点とは一致しない。発生障害を示す他の2系統の遺伝子を含めその領域をかなり狭い範囲に決定したが、まだ遺伝子を特定するには至っていない。本研究システムを用いて各種疾患や発生異常に関わる遺伝子が多数発見され、それぞれの構造・機能が解明されれば、異種遺伝子間の相同性を利用して同一機能のヒト遺伝子が解析できる。