シグナルモジュレーターとしてのFKBPシャペロンの役割

FKBP 伴侣作为信号调制器的作用

• 批准号: 11153208
• 负责人: 山本 健一
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11153208/
• 关键词: シグナル伝達; 転写因子; インヒビター; リン酸化; 蛋白分解; 免疫抑制剤; ユビキチン; プロテアソーム

免疫抑制剤FK506によるNF-κB活性化の機序を明らかにするため、そのインヒビターのIκBαの分解について解析した。その結果、その分解は、IκBαのN末部の32番目と36番目のセリン残基(Seri32/Ser-36)に依存し、従来指摘されていたプロテアソームが関与していることを確かめた。さらに、Ser-32で燐酸化されたIκBαに対する特異抗体を用いてウェスタンブロットした結果、FK506がIκBαのSer-32の緩徐な燐酸化を引き起こすことが確認された。しかし、FK506はJNKの強い活性化を引き起こすにも関わらず、FK506によるIκB Kinase(IKK-1/-2)の活性化は認められなかった。また、IL-1によるIκBαの分解では、N末部のセリン残基の燐酸化に依存したN末部の21番目と22番目のリジン残基(Lys-21/Lys-22)へのユビキチン化が必須であるが、FK506によるIκBαの分解はこのN末部のユビキチン化部位に依存しないで起こった。以上、FK506によるIκBαの分解は、従来考えられている機構とは異なり、N末部のセリン残基の燐酸化には依存するが、N末部のユビキチン化部位には依存しないプロテアソーム蛋白分解機構によって起こると考えられた。現在我々は、FK506/FKBPによって活性化される新規IKKとFK506/FKBPによって抑制されるフォスファターゼの同定を進めている。

Immunosuppression tonic FK506 に よ る nf-kappa B activeness の machine sequence を Ming ら か に す る た め, そ の イ ン ヒ ビ タ ー の I kappa alpha B predominate の decomposition に つ い て parsing し た. は そ の results, そ の decomposition, I at the end of the kappa alpha の N B predominate の 32 times yard と 36 times の セ リ ン residues (Seri32 / Ser - 36) に dependent し, 従 to blame さ れ て い た プ ロ テ ア ソ ー ム が masato and し て い る こ と を か indeed め た. さ ら に, Ser - 32 で 燐 acidification さ れ た I kappa alpha B predominate に す seaborne を る specific antibody with い て ウ ェ ス タ ン ブ ロ ッ ト し た results, FK506 が I kappa alpha B predominate の Ser - 32 の slow xu な 燐 acidification を lead き up こ す こ と が confirm さ れ た. Strong し か し, FK506 は JNK の い activeness を lead き up こ す に も masato わ ら ず, FK506 に よ る I kappa B predominate Kinase (/ IKK - 1-2) の activeness は recognize め ら れ な か っ た. ま た, IL - 1 に よ る I kappa alpha B predominate の decomposition で は, at the end of the N の セ リ ン residues の 燐 acidification に dependent し た N department の 21 times at the end of the yard と 22 times の リ ジ ン residues (Lys - 21 / Lys - 22) へ の ユ ビ キ チ ン change が must で あ る が, FK506 に よ る I kappa alpha B predominate の decomposition は こ の N end の ユ ビ キ チ に ン change parts Save な な で and start った った. Above, FK506 に よ る kappa alpha の B predominate decomposition は, I examine え 従 ら れ て い る institutions と は different な り, at the end of the N の セ リ ン residues の 燐 acidification に は dependent す る が, at the end of the N の ユ ビ キ チ ン change parts に は dependent し な い プ ロ テ ア ソ ー ム protein decomposition institutions に よ っ て up こ る と exam え ら れ た. Now I 々 は, FK506 / FKBP に よ っ て activeness さ れ る new rules IKK と FK506 / FKBP に よ っ て inhibit さ れ る フ ォ ス フ ァ タ ー ゼ の with fixed を め て い る.

项目成果

Koyano, S., et al.: "A novel Jun N-terminal kinase (JNK)-binding protein that enhances the activation of JNK by MEK kinase 1 and TGB-β-activated kinase 1"FEBES Letters. 457. 385-388 (1999)

Koyano, S. 等人：“一种新型 Jun N 末端激酶 (JNK) 结合蛋白，可增强 MEK 激酶 1 和 TGB-β 激活激酶 1 对 JNK 的激活”FEBES Letters，第 457 页，第 385-388 页。 (1999)

Takao, N. et al.: "c-Ab1 tyrosine kinase is not essentia ATM function in chromosomal maintence"J. Biol. Chem.. 275. 725-728 (2000)

Takao, N. 等人：“c-Ab1 酪氨酸激酶不是染色体维持中 ATM 功能的必需品”J.

Zhang, Y., et al.: "Immunosuppressant FK506 activates NF-κB through the proteasome-mediated degradation of IκBα : requirement for N-terminal phosphorylation but not ubiquitination sites"J. Biol. Chem.. 274. 34657-34662 (1999)

张，Y.，等人：“免疫抑制剂 FK506 通过蛋白酶体介导的 IκBα 降解激活 NF-κB：需要 N 末端磷酸化，但不需要泛素化位点”J. Biol. 274. 34657-34662 (1999) ）

Kawai, H., et al.: "Downregulation of NF-κB is required for p53-dependent apoptosis in X-irradiated mouse lymphorma cells and thymocytes"Cencer Res.. 59. 6038-6041 (1999)

Kawai, H., et al.：“X 射线照射的小鼠淋巴瘤细胞和胸腺细胞中 p53 依赖性细胞凋亡需要下调 NF-κB”Cencer Res.. 59. 6038-6041 (1999)

Takao, N., et al.: "Disruption of the ATM gene in a p53-null chicken DT 40 cells results in multiple functional abnomalities in cellular response to ionizing rediation"Oncogene. 17. 702-709 (1999)

Takao, N. 等人：“p53 缺失鸡 DT 40 细胞中 ATM 基因的破坏会导致细胞对电离再氧化的反应出现多种功能异常”癌基因。