細胞ストレス応答におけるプロテアーゼの役割とその制御

蛋白酶的作用及其在细胞应激反应中的调节

• 批准号: 10163215
• 负责人: 山本 健一
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10163215/
• 关键词: 転写因子; NF-κB; インヒビター; 蛋白分解; プロテアソーム; 免疫抑制剤; リン酸化; ユビキチン

発ガン剤や抗ガン剤を含む多様なDNA損傷ストレスにたいする細胞の応答機構における細胞内プロテアーゼの役割について明らかにするため、これらストレスによって活性化されてストレス応答に重要な役割を果たしていると考えられているNF-κBおよびp53転写因子の活性化のシグナル伝達機構におけるプロテアーゼの役割について研究し、現在までに次のような成果を上げた。(1)NF-κBの活性化には、そのインヒビターであるIκBαのN末部のセリン残基の燐酸化に存在した蛋白分解が必須であると考えられている。我々はFK506のような非定型的なNF-κBの活性化刺激では、IL-1/TNF-αの場合と異なり、N末部のユビキチン化部位に非依存性にプロテアソームによる分解が起こり、またN末部のセリン残基の変異によって分解はブロックされるが、燐酸化したN末部のセリン残基に対する抗体や、in vitro kinase assayによって燐酸化が検出されないという興味ある結果が得られた。(2)細胞の増殖制御、特にアポトーシスに重要な役割を果たしているp53について、我々は、先天性小脳失調生毛細血管拡張症の原因遺伝子(ATM)ファミリーがp53に結合し、p53蛋白の安定化に関与することを明らかにした。さらに、現在p53のさまざまな変異体(Ser-15,Ser-315,Ser-376,Ser-378の変異体をふくむ)での解析を進めており、p53のどの部位がATMによるp53蛋白の安定化に関与しているのか、またその過程にMDM2が関与しているのか、等について検討していく。

The development of anti-DNA agents, including the activation of NF-κB and p53 gene expression factors, has been studied in the study of cellular response mechanisms, intracellular response mechanisms and activation of NF-κB and p53 gene expression factors Now we're going to have to do something about it. (1) Activation of NF-κB is necessary for protein decomposition due to phosphorylation of N-terminal residues of NF-κBα. The activation of NF-κB in FK506 was stimulated by IL-1/TNF-α in different cases, and the decomposition of NF-κ B in the N-terminal part was independent of the N-terminal part. In vitro kinase assay, phosphorylation was detected. (2)Cell proliferation control, special distribution of p53 protein and its effect on the stability of p53 protein are important factors in the development of capillary dilation due to congenital microvascular disorders (ATM). In addition, the analysis of p53 protein variants (Ser-15,Ser-315,Ser-376,Ser-378) was carried out, and the p53 protein stabilization process was discussed in detail.

项目成果

Muraoka,K.,et al: "Hypoxia but not reoxygenation induces interleukin-6 gene expression through NF-κB activation." Transplantation. 63. 466-470 (1997)

Muraoka, K., 等人：“缺氧而非复氧可通过 NF-κB 激活诱导白细胞介素 6 基因表达。”63. 466-470 (1997)

Muraoka,K.,et al: "Effects of natural anti-oxidants on the activation of transcription factor NF-κB and p53." Springer-Verlog., 676 (1997)

Muraoka, K., 等人：“天然抗氧化剂对转录因子 NF-κB 和 p53 激活的影响。Springer-Verlog., 676 (1997)

Onishi,I., et al: "Activation of JNK during ischemia and reperfusion in mouse liver." FEBES Letters. 420. 201-204 (1997)

Onishi,I. 等人：“小鼠肝脏缺血和再灌注期间 JNK 的激活。”