ゲノム維持機構におけるATMファミリーの機能とその異常による発がん機構の解析

ATM家族在基因组维持机制中的功能及其异常引起的致癌机制分析

• 批准号: 13214038
• 负责人: 山本 健一
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214038/
• 关键词: 細胞周期; ATM; ATR; 遺伝子ノックアウト; トリDT40細胞; DNA損傷; Arg; Rad51

我々は,ATMの重要な標的因子の一つのc-Ablは,そのノックアウト細胞の角蜥から,ATMのDNA修復機能には関与していないことを明らかにしたが,最近c-Ablファミリーの一員で機能が明らかではないArg(Abl related gene)について,そのノックアウト細胞がATMノックアウト細胞と同じように,Rad51focus形成,放射線感受性,DNA組み換えや修復,等の異常を示し,さらに,ATM依存的に活性化されたArgがRad51と結合してチロシン燐酸化することから,ATMのDNA修復機能にArgが関与していることを明らかにした(論文準備中).DT40でのノックアウトが致死的であったATMファミリーのATRのノックアウトついては,Cre-loxP系を使ったノックアウトとATRの涯渡変異体のノックインの共同研究を進めている.さらに,最近Cambridge大Jackson教授のグループが出芽酵母Mec1にDNAとともに結合している因子として生化学的に同定したlcd1について,DT40細胞での遺伝子ノックアウトによる機能解析を共同研究で進めている.従来,放射線等のDNA損傷によるJNK活性化には,ATMおよびc-Ablが重要であると考えられていた.しかし,ATM, c-Abl、及びArgのDT40ノックアウト細胞での解析では,放射線等によるJNK活性化は正常あるいは亢進していた.一方,DNA-PKおよびKu70ノックアウト細胞(京大武田教授・放医研阿部博士)では,放射線等によるJNK活性化が認められず,また放射線によるアポトーシスも極度に低下していた.従ってDT40等のB細胞系の細胞では,放射線等によるJNK活性化やアポトーシスにはDNA-PK/Ku70が重要であると考えられ,BTKを含め,DNA-PKの下流のシグナル因子の同定を現在進めている.

In this paper,ATM DNA repair function is related to DNA repair function, and recently c-Abl function is related to DNA repair function.(Abl related gene) Abl related gene, Rad 51 focus formation, radiosensitivity,DNA genome repair, etc. Abl related gene,Rad51focus formation,Rad51 phosphorylation, ATM-dependent gene activation, Arg binding, etc. Abl related gene, Rad51 focus formation, DNA genome repair, etc. The DNA repair function of ATM is closely related to Arg and ATR. The joint study of ATR and ATR on DT40 is in progress. Recently, Professor Jackson of Cambridge University has made joint research on the function analysis of DNA binding factors in budding yeast Mec1 and DT40 cells. DNA damage caused by radiation, JNK activation,ATM and c-Abl are important. ATM, c-Abl, and Arg were detected by cell analysis, and JNK activation was normal due to radiation. One side,DNA-PK Although cells of B cell lines such as DT40 are important for JNK activation and support due to radiation, DNA-PK/Ku70 is also important. BTK is also included, and the identity of DNA-PK's downstream factors is now advancing.

项目成果

山本 健一: "酸化ストレス応答におけるATMとc-Ablの役割とその活性制御"別冊・医学のあゆみ「酸化ストレス」. 平成13年度.

Kenichi Yamamoto：“ATM 和 c-Abl 在氧化应激反应及其活性调节中的作用”单独卷：医学史“氧化应激”2001 年。

Arimura, Y. et al.: "CD45 is required for CD4O-induced inhibition of DNA synthesis and regulation of c-Jun NH 2-terminal kinase and p38 in BAL-17 B cells"J. Biol. Chem.. 276. 8550-8556 (2001)

Arimura, Y. 等人：“CD4O 诱导的 DNA 合成抑制以及 BAL-17 B 细胞中 c-Jun NH 2 末端激酶和 p38 的调节需要 CD45”。

Xiang, S., et al.: "The J domain of Tpr 2 regulates its interaction with the proapoptotic and cell-cycle checkpoint protein, Rad 9"Biochem. Biophys. Res. Comm.. 287. 932-940 (2001)

Xiang, S. 等人：“Tpr 2 的 J 结构域调节其与促凋亡和细胞周期检查点蛋白 Rad 9 的相互作用”Biochem。