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HIV潜伏感染と再活性化におけるヒストンアセチル化制御の役割に関する

组蛋白乙酰化调节在HIV潜伏感染和再激活中的作用

基本信息

批准号：
11161204
负责人：
渡邉俊樹
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11161204/
关键词：
HIV CpGメチル化 LPS TNF-α Dnmt1 ヒストンアセチル化

项目摘要

HIVの潜伏感染と再活性化におけるメチル化CpGとヒストンアセチル化制御の意義を検討した結果、以下の様な点を明らかにした。1)transient transfection系において、in vitroでSssI methylaseによってCpGをメチル化されたHIV LTRは基礎転写活性のみならずTNF-αなどの活性化刺激に対する反応性が著しい低下を示した。2)HIV慢性感染細胞株を用いた解析で、ウイルス遺伝子発現のレベルがLTR U3領域のCpGメチル化の程度と相関した。3)慢性感染細胞株をTNF-αで処理してウイルス遺伝子発現誘導すると、U3領域のCpG脱メチル化が認められた。4)HIV transgenic mouseでの各臓器におけるウイルス遺伝子発現レベルとLTR U3領域のCpG siteメチル化レベルが相関した。5)LPS処理による脾臓細胞でのウイルス遺伝子発現誘導に伴いU3領域の一ケ所のCpG site(CREB/AP-l motif内)で特異的に脱メチル化が進行した。6)LPSやTNF-αによる潜伏ウイルスの発現誘導には細胞周期の進行=DNA合成を必要とした。7)HIV慢性感染細胞において、TNF-α等の刺激によりH3,H4ヒストンのアセチル化が誘導されることを染色体免疫沈降法(ChIP)で示した。以上の結果は、HIVの潜伏感染成立におけるCpGメチル化の重要性を示すと共に、再活性化刺激が脱メチル化を誘導すること、その際にDNA合成を必要とすることから、その作用点はメチル化維持酵素Dnmtlの機能阻害であることを示している。また、再活性化に伴い、特定のCpGの脱メチル化が進行することは、全く新たな知見である。その部位がCREB/AP-l motifにあることは、再活性化にはp38MAPKの関与を示唆する結果である。

The significance of HIV latent infection and reactivation control is discussed. The following points are discussed. 1)Transient transfection is an indication of the decrease in the activity of CpG in vitro and in response to the activation of TNF-α in HIV LTR. 2) The analysis of CpG expression in chronically infected HIV cell lines and the correlation between CpG expression and LTR U3 domain. 3)TNF-α treatment induced CpG expression in chronically infected cell lines, and CpG expression in U3 domain was detected. 4)HIV transgenic mouse is associated with CpG site development in the LTR U3 domain. 5)LPS treatment induced the expression of CpG in spleen cells, accompanied by a CpG site in the U3 domain (CREB/AP-l motif), and specific apoptosis. 6)LPS and TNF-α are essential for cell cycle progression and DNA synthesis. 7) The induction of H3,H4 and TNF-α in chronically infected cells was demonstrated by chromosome immunoprecipitation (ChIP). The above results indicate the importance of CpG inactivation in the establishment of latent HIV infection and the necessity of DNA synthesis. Reactivation of CpG and deactivation of CpG CREB/AP-l motif reactivation