TRAFシグナル伝達抑制分子としてのPIAS1の機能の解析

PIAS1作为TRAF信号抑制分子的功能分析

• 批准号: 11148205
• 负责人: 渡邉 俊樹
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11148205/
• 关键词: TRAF5; PIAS1; NF-κB; p38MAPK; IFN-γ; JAK1; STAT1

TNFRファミリーのレセプターのシグナル伝達分子であるTRAFファミリー蛋白質の機能が注目され、その下流のIKK-NF-κBやMEK-MAPKへのシグナル伝達の分子機構も解明されつつある。我々は、yeast-two hybrid法を用いてTRAF5に結合しTRAF蛋白質によるNF-κB活性化を抑制する遺伝子として、STAT1の特異的抑制蛋白質として報告されたPIAS1を単離した。本研究ではTRAFシグナルの抑制分子としてのPIAS1の構造と機能を明らかにすると共に、TRAFシグナル伝達系とJAK-STATシグナル伝達系のクロストークを解析し、TNFRファミリーレセプターのシグナル伝達におけるPIAS1の生物学的機能を検討した。本研究を通じて以下の事柄を明らかにした。1、STAT1の特異的inhibitorとして報告されたPIAS1は、そのacidic region(429-474aa)を介してTRAF5と結合する。2、PIAS1はTRAF5によるNF-κB活性化経路を抑制する。3、PIAS1はTRAF5によるp38MAPKの活性化を抑制する。4、TRAF5のシグナルはp38MAPKの活性化を介してIFN-γ-JAK1-STAT1のシグナル伝達系を活性化する。従って、TRAF5はJAK1によるSTAT1のTyr701リン酸化に加えて、Ser727のリン酸化によりその活性を増強することが示唆された。TRAF5によるNF-κB活性化経路の作用点は、NIKあるいはMEKK1との結合阻害と推定されるが、この点は今後の解析が必要である。

TNFR フ ァ ミ リ ー の レ セ プ タ ー の シ グ ナ ル 伝 operatives で あ る TRAF フ ァ ミ リ ー protein の function が attention さ れ, そ の obscene の IKK - the nf-kappa B や MEK - MAPK へ の シ グ ナ ル 伝 to の molecular institution も interpret さ れ つ つ あ る. を I 々 は, yeast two hybrid method with い て TRAF5 に combining し TRAF protein に よ る nf-kappa B activeness を inhibit す る posthumous son 伝 と し て, STAT1 の specific proteins と し て report さ れ た PIAS1 を 単 from し た. This study で は TRAF シ グ ナ ル の inhibitory molecules と し て の PIAS1 の function of tectonic と を Ming ら か に す る と に, TRAF シ グ ナ ル 伝 da system と JAK - STAT シ グ ナ ル 伝 da is の ク ロ ス ト ー ク を analytical し, TNFR フ ァ ミ リ ー レ セ プ タ ー の シ グ ナ ル 伝 da に お け る PIAS1 の biological function Youdaoplaceholder0 to claim た. This study を is informed by じて of the following matters を ら に に た た. 1. STAT1 <s:1> specific inhibitorと て て reports されたPIAS1 する, そ <s:1> acidic region(429-474aa)を て てTRAF5と binding する. 2. PIAS1 による TRAF5によるNF-κB activation pathway を inhibition する. 3. PIAS1 <s:1> TRAF5によるp38MAPK <s:1> activation を inhibition する. 4, TRAF5 の シ グ ナ ル は p38MAPK の activeness を interface し て IFN - gamma - JAK1 - STAT1 の シ グ ナ ル 伝 da system を activeness す る. 従 っ て, TRAF5 は JAK1 に よ る STAT1 の Tyr701 リ ン acidification に plus え て, Ser727 の リ ン acidification に よ り そ の active を raised strong す る こ と が in stopping さ れ た. TRAF5 に よ る nf-kappa B activeness 経 road の point は, NIK あ る い は MEKK1 と の combining resistance against と presumption さ れ る が, こ の point は の analytic が で necessary in the future あ る.