TRAFシグナル伝達抑制分子としてのPIAS1の機能の解析

PIAS1作为TRAF信号抑制分子的功能分析

基本信息

批准号：
11148205
负责人：
渡邉俊樹
金额：
$ 1.02万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11148205/
关键词：
TRAF5 PIAS1 NF-κB p38MAPK IFN-γ JAK1 STAT1

项目摘要

TNFRファミリーのレセプターのシグナル伝達分子であるTRAFファミリー蛋白質の機能が注目され、その下流のIKK-NF-κBやMEK-MAPKへのシグナル伝達の分子機構も解明されつつある。我々は、yeast-two hybrid法を用いてTRAF5に結合しTRAF蛋白質によるNF-κB活性化を抑制する遺伝子として、STAT1の特異的抑制蛋白質として報告されたPIAS1を単離した。本研究ではTRAFシグナルの抑制分子としてのPIAS1の構造と機能を明らかにすると共に、TRAFシグナル伝達系とJAK-STATシグナル伝達系のクロストークを解析し、TNFRファミリーレセプターのシグナル伝達におけるPIAS1の生物学的機能を検討した。本研究を通じて以下の事柄を明らかにした。1、STAT1の特異的inhibitorとして報告されたPIAS1は、そのacidic region(429-474aa)を介してTRAF5と結合する。2、PIAS1はTRAF5によるNF-κB活性化経路を抑制する。3、PIAS1はTRAF5によるp38MAPKの活性化を抑制する。4、TRAF5のシグナルはp38MAPKの活性化を介してIFN-γ-JAK1-STAT1のシグナル伝達系を活性化する。従って、TRAF5はJAK1によるSTAT1のTyr701リン酸化に加えて、Ser727のリン酸化によりその活性を増強することが示唆された。TRAF5によるNF-κB活性化経路の作用点は、NIKあるいはMEKK1との結合阻害と推定されるが、この点は今後の解析が必要である。

TRAF家族蛋白的功能是TNFR家族中受体的信号分子，引起了人们的注意，并且也阐明了向下游的IKK-NF-κB和MEK-MAPK的分子机制。我们分离了PIAS1，该PIAS1被报道为STAT1的特异性抑制蛋白，作为一种与TRAF5结合并使用酵母 - 两种混合方法通过TRAF蛋白抑制NF-κB激活的基因。在这项研究中，我们阐明了PIAS1作为TRAF信号抑制剂的结构和功能，并分析了TRAF信号系统和JAK-STAT信号系统之间的串扰，并检查了PIAS1在TNFR家族受体信号中的生物学功能。通过这项研究，阐明了以下问题：1，PIAS1（报告为STAT1的特定抑制剂）通过其酸性区域（429-474AA）结合TRAF5。 2。PIAS1通过TRAF5抑制NF-κB激活途径。 3。PIAS1抑制Traf5 p38mapk的激活。 4。TRAF5的信号通过激活p38mapk激活IFN-γ-JAK1-STAT1的信号转导系统。因此，建议除了JAK1对STAT1的Tyr701磷酸化外，TRAF5通过Ser727的磷酸化增强了其活性。假定TRAF5的NF-κB激活途径的作用点被认为抑制了与NIK或MEKK1的结合，但是对于这一点，将来的分析是必不可少的。