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HTLV-1 TaxによるゲノムDNAメチル化制御異常の誘導機構

HTLV-1 Tax诱导异常基因组DNA甲基化调控的机制

基本信息

批准号：
11877038
负责人：
渡邉俊樹
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11877038/
关键词：
HTLV-1 Tax、Dnmt1 CpGメチル化

项目摘要

癌細胞でDNAメチル化異常が認められることは周知であるが、その誘導に関わる分子機構は不明である。細胞分裂=DNA複製後のゲノムのメチル化パターンの継承は"maintenance methylase=Dnmt1"に依存する。Dnmt1はDNA-Dnmt1-PCNA複合体形成を介して機能するが、本研究では、ヒト白血病ウイルスHTLV-1のoncoproteinであるTaxがp21WAF1の発現誘導を介してこのDNA-Dnmt1-PCNA複合体形成を競合的に阻害し、DNAメチル化パターンの継承を撹乱し、ゲノムのhypomethylation化を促進すると言う仮説に基づき、Taxがメチル化されたプロモーターを脱メチル化する事を解析する系の確立を目指した。HTLV-1感染T細胞株の解析では、ウイルス遺伝子を発現しTaxの存在する細胞ではIFN-γ等のサイトカイン遺伝子のプロモーター領域のCpGが脱メチル化しているのに対し、MT-1等のウイルス遺伝子の発現していない細胞株やJurkatではメチル化レベルが低下している事が明らかになった。さらにCdで誘導可能なTaxをもつJurkat細胞JPX9を用いて、Taxの発現とメチル化の相関の解析を試みた。しかし、JPX9はTaxの発現に伴いp21WAF1の発現が誘導されるが、2日目以降著明なアポトーシスを示す事から、DNA複製サイクルを経た後のCpGメチル化解析には適さないことが明らかになった。そこで、Taxによるアポトーシス誘導に対して体制を示すJPX9細胞の作製を試みる事にし、レトロウイルスベクターを用いてアポトーシス抑制因子であるCrmAを導入したJPX9-Crmを作製し解析を進めている。

Cancer cell DNA transformation abnormalities are recognized, induced and related molecular mechanisms are unknown. Cell division is dependent on "maintenance methylation = Dnmt1" for DNA replication. Dnmt1 mediates the function of DNA-Dnmt1-PCNA complex formation. In this study, we investigated the role of Dnmt1 in the induction of HTLV-1 oncoprotein in leukemia. Tax mediated the induction of p21 WAF1 complex formation. Tax is a tax issue. Analysis of HTLV-1-infected T cell lines and the development of their own gene vectors. The presence of Tax in cells infected with HTLV-1 and the development of CpG in cells infected with HTLV-1 and the development of their own gene vectors such as IFN-γ and MT-1 in Jurkat cell lines are very important. In addition, Cd induction may cause Tax to be detected in Jurkat JPX9 cells. JPX9 is associated with p21WAF1, and DNA replication is associated with CpG. In addition, CrmA can be introduced into JPX9-Crm to further analyze the mechanism of JPX9-Crm.