シグナル伝達と転写制御から観た動脈硬化発症機構の解析

从信号转导和转录调控角度解析动脉硬化发生机制

基本信息

  • 批准号:
    12032213
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.28万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
  • 财政年份:
    2000
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2000 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

動脈硬化症の発症機構は未だ不明な点が多く、決定的な予防法及び治療法の開発には至っていない。本研究は、動脈硬化発症の進行病変における特徴的な所見である血管中膜平滑筋細胞の脱分化機構を、シグナル伝達と転写調節の観点から解析するとともに、動脈硬化発症因子の検索を目的とした。分化型血管平滑筋細胞はPI3K/PKB(Akt)のみを活性化し、MAPK系の活性化は示さない。いっぽう、ERKとp38MAPKの協調的活性化により、脱分化誘導を示すことを見い出し、血管平滑筋細胞形質(分化・脱分化)の決定は、PI3K/PKB(Akt)系とERKおよびp38MAPK系の力のバランスにより決定されることを明らかにした。血管平滑筋細胞特異的転写に関して、α1インテグリン、カルデスモン、SM22α、β-トロポミオシンをリポーター遺伝子として解析し、ホメオボックス転写因子(Nkx3.2)/SRF/GATA6による協調的転写制御機構を解明した。ヒト血清および酸化LDL中に存在する不飽和LPAが強力な血管平滑筋細胞脱分化誘導能を示すこと、in vivoで不飽和LPAはラット頸動脈内膜肥厚を惹起することを見い出した。また、in vitro細胞培養系およびin vivoラットモデルにおいても、不飽和LPAはERKとp38MAPKの活性化により脱分化能を発揮することを明らかにした。これらの結果から、LDLの酸化および血小板活性化により産生される不飽和LPAが、動脈硬化発症因子の有力候補であることを明らかにした。
Atherosclerosis の は 発 disease is not unknown だ な point が く, decided to な の open to prevent method and び therapy 発 に は to っ て い な い. This study は to disease, arteriosclerosis 発 の - に お け る of 徴 な seen で あ る membrane in vascular smooth muscle cells の dedifferentiation を, シ グ ナ ル 伝 da と planning write adjust の 観 point か ら parsing す る と と も に, arteriosclerosis 発 factor の 検 cable を purpose と し た. The <s:1> PI3K/PKB(Akt) <s:1> of differentiated vascular smooth fascia cells is みを activated みを, and the <s:1> activation of MAPK line is さな さな さな. い っ ぽ う, ERK と p38MAPK の coordinated activation に よ り and dedifferentiation induced を す こ と を see character い し, vascular smooth muscle cells (differentiation of dedifferentiation) の decided は, PI3K/PKB (Akt) と ERK お よ び p38MAPK の forces の バ ラ ン ス に よ り decided さ れ る こ と を Ming ら か に し た. Vascular smooth muscle cell specific planning write に masato し て, alpha 1 イ ン テ グ リ ン, カ ル デ ス モ ン, SM22 alpha and beta ト ロ ポ ミ オ シ ン を リ ポ ー タ ー posthumous son 伝 と し て analytical し, ホ メ オ ボ ッ ク ス planning write factor (Nkx3.2)/SRF/GATA6 に よ る coordination of planning system of writing imperial institutions を interpret し た. ヒ ト serum お よ び に in acidification LDL す る unsaturated LPA が powerful な vascular smooth muscle cell dedifferentiation can induce を shown す こ と, the in vivo で unsaturated LPA は ラ ッ ト carotid intima hypertrophy を provoked す る こ と を see い out し た. ま た, in vitro cell culture system お よ び in vivo ラ ッ ト モ デ ル に お い て も, unsaturated LPA は ERK と p38MAPK の activeness に よ り dedifferentiation can を 発 swing す る こ と を Ming ら か に し た. こ れ ら の results か ら, LDL の acidification お よ び platelet activation に よ り produce さ れ る unsaturated LPA が, arteriosclerosis 発 factor の powerful backup で あ る こ と を Ming ら か に し た.

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Okabe,S., et al.: "Activity-dependent bidirectional translocation of a postsynaptic density protein PSD-Zip45 (Homer 1c) in Hippocampal neurons"J.Neurosci. (in press). (2001)
Okabe,S., et al.:“海马神经元中突触后密度蛋白 PSD-Zip45 (Homer 1c) 的活动依赖性双向易位”J.Neurosci。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Tadokoro,S., et al.: "Involvement of unique leucine-zipper motif of PSD-Zip45 (Homer 1c/vesl-1L) in group 1 metabotropic glutamate receptor clustreing."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 96. 13801-13806 (1999)
Tadokoro,S., et al.:“PSD-Zip45 (Homer 1c/vesl-1L) 独特的亮氨酸拉链基序参与第 1 组代谢型谷氨酸受体聚集。”Proc.Natl.Acad.Sci.USA。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Nakamura.M., et al.: "Transcriptional activation of β-tropomyosin mediated by serum response factor and a novel Barx homologue, Barx1b, in smooth mnuscle cells"J.Biol.Chem.. (in press). (2001)
Nakamura.M. 等人:“平滑肌细胞中血清反应因子和新型 Barx 同源物 Barx1b 介导的 β-原肌球蛋白转录激活”J.Biol.Chem..(出版中)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Hayashi,K., et al.: "Phenotypic modulation of vascular smooth muscle cells induced by unsaturated lysophosphatidic acids"Circ.Res.. (in press). (2001)
Hayashi,K. 等人:“不饱和溶血磷脂酸诱导的血管平滑肌细胞的表型调节”Circ.Res..(出版中)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Hayashi,K., et al.: "Changes in the balance of phosphoinostide 3-kinase/protein kinase B (Akt) and the mitogen-activated protein kinases (ERK/p38MAPK) determine the phenotype of visceral and vascular smooth muscle cells."J.Cell Biol.. 145. 727-740 (1999)
Hayashi,K. 等人:“磷酸肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B (Akt) 和丝裂原激活蛋白激酶 (ERK/p38MAPK) 平衡的变化决定了内脏和血管平滑肌细胞的表型。”
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  • 发表时间:
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    0
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