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シグナル伝達と転写制御から観た動脈硬化発症機構の解析

从信号转导和转录调控角度解析动脉硬化发生机制

基本信息

批准号：
12032213
负责人：
祖父江憲治
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

動脈硬化症の発症機構は未だ不明な点が多く、決定的な予防法及び治療法の開発には至っていない。本研究は、動脈硬化発症の進行病変における特徴的な所見である血管中膜平滑筋細胞の脱分化機構を、シグナル伝達と転写調節の観点から解析するとともに、動脈硬化発症因子の検索を目的とした。分化型血管平滑筋細胞はPI3K/PKB(Akt)のみを活性化し、MAPK系の活性化は示さない。いっぽう、ERKとp38MAPKの協調的活性化により、脱分化誘導を示すことを見い出し、血管平滑筋細胞形質(分化・脱分化)の決定は、PI3K/PKB(Akt)系とERKおよびp38MAPK系の力のバランスにより決定されることを明らかにした。血管平滑筋細胞特異的転写に関して、α1インテグリン、カルデスモン、SM22α、β-トロポミオシンをリポーター遺伝子として解析し、ホメオボックス転写因子(Nkx3.2)/SRF/GATA6による協調的転写制御機構を解明した。ヒト血清および酸化LDL中に存在する不飽和LPAが強力な血管平滑筋細胞脱分化誘導能を示すこと、in vivoで不飽和LPAはラット頸動脈内膜肥厚を惹起することを見い出した。また、in vitro細胞培養系およびin vivoラットモデルにおいても、不飽和LPAはERKとp38MAPKの活性化により脱分化能を発揮することを明らかにした。これらの結果から、LDLの酸化および血小板活性化により産生される不飽和LPAが、動脈硬化発症因子の有力候補であることを明らかにした。

The mechanism of atherosclerosis is unclear, and the development of preventive and therapeutic methods is determined. This study aims to investigate the characteristics of atherosclerosis progression, the mechanisms of vascular smooth muscle cell dedifferentiation, the mechanisms of vascular smooth muscle cell dedifferentiation, the mechanisms, the mechanisms of vascular smooth muscle cell dedifferentiation, the mechanisms, the mechanisms of vascular smooth muscle cell dedifferentiation, The differentiated vascular smooth muscle cells showed activation of PI3K/PKB(Akt) and MAPK system. The regulation of ERK and p38MAPK activation, induction of dedifferentiation, determination of vascular smooth muscle cytoplasm (differentiation/dedifferentiation), and regulation of ERK and p38MAPK activation are also discussed. The regulation mechanism of vascular smooth muscle cell-specific transcription related to α1, α 2, β 2, α 2, β 2, α 2, The presence of unsaturated LPA in serum and acidified LDL has been shown to induce vascular smooth muscle cell dedifferentiation in vivo. In vitro cell culture systems, the activation of unsaturated LPA ERK and p38MAPK and the development of their dedifferentiation ability are discussed. The results of LDL acidification and platelet activation are as follows: unsaturated LPA and potent candidate for atherosclerosis.