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Dblファミリーヌクレオチド交換因子の機能解析

Dbl家族核苷酸交换因子的功能分析

基本信息

批准号：
12215044
负责人：
佐藤孝哉
金额：
$ 2.43万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12215044/
关键词：
GEF Dbl ACK-1 Rho Cdc42 Ras-GRF-1 Src

项目摘要

RhoファミリーGTP結合蛋白質(Rho、Rac、Cdc42)は、細胞形態、接着、運動などの制御を介して細胞の高次機能を調節しており,その異常は細胞の癌化に深く関与していると考えられる。グアニンヌクレオチド交換因子(GEF)であるDblファミリー蛋白質に注目して、上流からの刺激に応答したRhoファミリー蛋白質の活性調節機構を解析した。DblファミリーGEFのうちとくに、DblとRas-GRF-1について、リン酸化などの効果を検討した。まず、Dblに関しては、Cdc42の標的分子であるACK-1チロシンキナーゼによりリン酸化され、その結果、Rho、Rac、Cdc42に対するGEF活性が上昇することが見いだされた。さらに、チロシンキナーゼ型レセプターであるEGFレセプターは、Cdc42とアダプター分子Grb-2を介してACK-1を活性化し、さらにDblのリン酸化、活性化を経て、Rhoファミリー蛋白質によりアクチン細胞骨格系が制御されていることが明らかにされた。一方Ras-GRF-1に関しては、これまでに我々は、G蛋白質共役型レセプター刺激に応答し、G蛋白質βγサブユニット(Gβγ)を介するシグナルによって、Ras-GRF-1がチロシンリン酸化され、Racに対するGEF活性が誘導されることを見いだしてきた。さらに詳細に解析を進めた結果、Gβγを介するRas-GRF-1のチロシンリン酸化には、非レセプター型チロシンキナーゼSrcが関与していることを示唆する結果が得られた。また、ACK-1もRas-GRF-1をリン酸化し、これに伴ってRasに対するGEF活性が著しく上昇することが明らかとなった。

Rho, Rac, Cdc42 regulate cell morphology, adhesion, and motor control, and regulate higher-order cell functions. Analysis of the regulatory mechanism for protein activity in the presence of Dbl and up-stream stimuli Dbl GEF As a result, GEF activity increased in response to Rho, Rac and Cdc42. In addition, EGF and Cdc42 were activated by Grb-2, Dbl was acidified and activated, and Rho protein was activated by EGF and Grb-2. One is Ras-GRF-1, the other is Rac, the other is G protein co-activation, the other is G protein beta gamma (Gβγ), the other is Ras-GRF-1, and the other is Rac. The detailed analysis results show that the Ras-GRF-1 conversion process is stable and stable. Ras, ACK-1, Ras-GRF-1, and GEF activity increased.