光学活性アジリジンを合成素子とするペプチドイソスターの立体選択的合成法の開発

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本年度は、昨年度の研究において確立した、三置換・四置換アルケンを有する新規(E)-アルケン型ジペプチドイソスター(EADI)の効率的合成法をもとに得られたD-Phe-ψ[(E)-CMe=CH]-L-Val型(A)、D-Phe-ψ[(E)-CMe=CMe]-L-Val型(B)の各イソスターを用いた環状RGDペプチドの構造活性相関研究に取り組んだ。強力かつ選択的なα_Vβ_3インテグリンアンタゴニスト活性を有するcyclo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-)1およびcyclo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-MeVal-)2におけるバリン残基のN-メチル基の有無による活性と構造の違いについて合理的に検討する目的で、ペプチド1のtypeII'βターン構造のi+1およびi+2残基目に相当するD-Phe-Val/MeVal部位に、上記イソスターおよびD-Phe-ψ[(E)-CH=CH]-L-Val型(C)・D-Phe-ψ[(E)-CH=CMe]-L-Val型(D)イソスターを適用した各種ペプチドを合成し、生物活性の評価を行った。その結果、イソスターのβ-メチル基を有するペプチド(BおよびD)とこれを有しないペプチド(AおよびC)の活性の差異はほとんど認められず、バリンのN-メチル化による2の活性の上昇は、メチル基の立体的な要因によるものではないことが明らかとなった。さらに、イソスターを含むすべてのペプチドについて、_1H-NMRとInsightII/Discoverを用いた分子動力学計算に基づく詳細な構造解析を行い、WipfやGellmanらにより提唱されたAおよびB型のイソスターによるβターン構造の安定化効果は、少なくとも環状ペプチドでは期待できず、また、ペプチド1に見られるβターン構造にはバリン残基のアミド水素が必要不可欠であることを明らかにした。