ホスファチジン酸特異的ホスホリパーゼA_1の生理機能の解析

磷脂酸特异性磷脂酶A_1的生理功能分析

• 批准号: 01J06512
• 负责人: 園田 洋史
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J06512/
• 关键词: リゾホスファチジン酸; ホスファチジン酸; ホスホリパーゼA_1; トランスジェニックマウス; LPA受容体; ホスホリパーゼD; ノックアウトマウス

これまでPAに作用してLPAを産生する膜結合型PA選択的PLA1(mPA-PLA1α)を哺乳類に見出し、生化学的解析を行ってきた。本酵素は細胞外に存在し、本酵素を発現した細胞では、細胞外からBacterial PLDを添加し、形質膜上のPAを強制的に増大させた場合に、LPAの産生が顕著に増大した。一方、細菌は外毒素と総称される様々な毒素を細胞外に分泌するが、この外毒素の一つにホスホリパーゼD(PLD)がある。PLDは生物界に広く存在し、ホスファチジルコリン(PC)の極性頭部を加水分解し、ホスファチジン酸(PA)を産生する酵素である。細菌の分泌するPLDは、宿主の膜リン脂質に作用し毒性を発揮すると考えられている。しかし、これら哺乳類PLD、バクテリアPLDの作用が最終的にどのような脂質、或いは標的分子を介して惹起されるかについて不明な点は多かった。この結果から、外毒素PLDの作用機構に関して、LPA受容体を介して作用が発揮されるというモデルを想定し、細胞レベル・個体レベルでこのモデルの検証を行った。その結果、Bacterial PLDが細胞・個体レベルで細胞増殖性の亢進などの作用を示し、その作用の一部がLPAを介して引き起こされることを示した。このLPAは、細胞レベルでは、OVCAR-5のLPA1を介する細胞増殖の促進を引き起こし、個体レベルでは、皮膚の脂肪細胞層のLPA2を介して肥厚(細胞増殖の促進)を惹起した。また、表皮の肥厚については、mPA-PLA1αのTgマウスで亢進されたことから、mPA-PLA1αが、このLPA産生に関与し、LPAを介して表皮の肥厚が引き起こされると考えられた。また、体表皮筋層の肥厚については、LPA1,LPA2,LPA3全てのKOマウスに関して認められたことから、LPAが関与しない経路を介して引き起こされる、或いはLPA受容体のredundancyが関与することが考えられた。

The role of PA in the production of membrane-bound PA selected PLA1 (mPA-PLA1 α) has been demonstrated in mammals and analyzed biochemically. The enzyme exists outside the cell, the enzyme is produced inside the cell, the extracellular PLD is added, the PA on the plasma membrane is increased, and the LPA production is increased. A prescription, bacteria exotoxin, said the toxin extracellular secretion, the exotoxin of a drug D(PLD). PLD is an enzyme that exists in the biological world, including the hydrolysis of the polar head of a protein (PC) and the production of a protein (PA). Bacterial secretion of PLD, host membrane lipids, and toxicity The role of mammalian PLD in the final analysis of lipid and/or target molecules is unclear. The results showed that the mechanism of action of exotoxin PLD was related to the development of LPA receptor, and the identification of cell and individual cells was carried out. The results show that Bacterial PLD plays an important role in cell proliferation, and part of its role is mediated by LPA. This LPA is responsible for cell proliferation promotion mediated by OVCAR-5 and LPA1. It is responsible for cell proliferation promotion mediated by LPA2 in the adipose cell layer of the skin. The production of LPA is related to the increase of Tg of mPA-PLA 1 α and the increase of LPA. LPA1,LPA2,LPA3 and LPA1 are all related to the redundancy of the LPA receptor.

项目成果

Hiramatsu T, Sonoda H, et al.: "Biochemical and Molecular Characterization of two Phosphatidic acid-selective Phospholipase A_1s, mPA-PLA_1 α and mPA-PLA_1 β."The Journal of Biological Chemistry. Vol.278 No.49. 49438-49447 (2003)

Hiramatsu T、Sonoda H 等人：“两种磷脂酸选择性磷脂酶 A_1、mPA-PLA_1 α 和 mPA-PLA_1 β 的生物化学和分子表征”，《生物化学杂志》第 278 卷第 49438 期。 49447 (2003)

H.Sonoda et al.: "A novel phosphatdic acid-selective phospholipase A_1 that produces lysophosphatidic acid"J. Biol. Chem.. 277. 34254-34263 (2002)

H.Sonoda 等：“一种产生溶血磷脂酸的新型磷脂酸选择性磷脂酶 A_1”J。