TGF-βの標的遺伝子の単離と機能解析

TGF-β靶基因的分离及功能分析

• 批准号: 01J60011
• 负责人: 今井 陽一
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J60011/
• 关键词: TGF-β; Smad; 標的遺伝子; 悪性腫瘍; 転写; AML1; リン酸化; corepressor

TGF-βのシグナル伝達経路を担うSmadと相互作用を有する蛋白質のひとつとしてRunxファミリー蛋白質が同定され、Runx遺伝子はTGF-βの標的遺伝子としての可能性が示唆された。私はすでに、Smad遺伝子の異常が造血器腫瘍の発生に深く関わっていることを示し(Imai et al.,Oncogene 2001,20,88-96)、TGF-βのシグナル伝達の異常が造血器腫瘍の発症をもたらす可能性を示した。さらに、Runxファミリーに属するAML1遺伝子の異常も造血器腫瘍の発症に関与することを示した(Imai et al.,Blood 2000,96,3154-3160)。このように共に造血器腫瘍の発症に深く関わるSmadとAML1の相互作用をさらに追求することにより、造血器腫瘍を含めた悪性腫瘍の発症におけるAML1のTGF-βの標的遺伝子としての意義を検討することとした。その結果、AML1はリン酸化などの蛋白質修飾により機能調節を受けるが、リン酸化によってAML1とcorepressorのひとつであるmSin3Aとの相互作用が変化し、リン酸化を受けない非活性化型のAML1の転写活性化能の低下は、mSin3Aが結合するhistone deacetylaseに対する阻害剤を加えることにより回復することが示された。以上からAML1の転写活性化能はリン酸化によるmSin3Aとの相互作用の変化を介して調節されていることが示された。さらに、AML1とmSin3Aとの相互作用はAML1の核内局在や安定性を制御し、様々なレベルでAML1の機能を調節していることが示された。これらの研究結果によりみいだされた活性化型および非活性化型AML1とSmadの相互作用を検討することによりAML1のリン酸化によりSmadとAML1の関係がどのように変化するかが解析可能となり、TGF-βのシグナル伝達に対するAML1のリン酸化を介した機能調節機構が明らかになると思われる。

TGF-β protein pathway plays an important role in Smad interaction, and Runx protein pathway plays an important role in protein identity. Runx protein pathway plays an important role in TGF-β target protein interaction. In addition, abnormalities in Smad genes are deeply involved in the development of hematopoietic tumors (Imai et al., Oncogene 2001, 20, 88 -96), TGF-β expression abnormalities and the possibility of hematopoietic tumor development The relationship between the development of abnormal hematopoiesis and AML1 gene was shown by Imai et al., Blood 2000,96,3154-3160)。The interaction between Smad and AML1 is deeply involved in the development of hematopoietic tumors, including the development of hematopoietic tumors, and the significance of AML1's TGF-β target gene. As a result, the interaction between AML1 and costressor in protein modification of AML1 and mSin3A was reduced, and the interaction between AML1 and costressor in protein modification of AML1 and mSin 3A in protein modification of AML1 and costressor in protein modification of AML1 was reduced. The above results indicate that AML1 activation can be mediated by the interaction of mSin3A and pH. The interaction between AML1 and mSin3A is responsible for controlling the stability of AML1 in the nuclear system and regulating the function of AML1. The results of these studies indicate that the interaction between activated and inactivated AML1 and Smad is discussed, and the relationship between Smad and AML1 is analyzed. The possible mechanism of interaction between activated and inactivated AML1 and Smad and the functional regulatory mechanism of AML1 are discussed.

项目成果

Yoichi Imai: "Mutational analyses of the AML1 gene in patients with myelodysplastic syndrome"Leukemia & Lymphoma. 43. 617-621 (2002)

今井洋一：“骨髓增生异常综合征患者的 AML1 基因突变分析”白血病