TGF-βの標的遺伝子の単離と機能解析

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TGF-βのシグナル伝達経路を担うSmadと相互作用を有する蛋白質のひとつとしてRunxファミリー蛋白質が同定され、Runx遺伝子はTGF-βの標的遺伝子としての可能性が示唆された。私はすでに、Smad遺伝子の異常が造血器腫瘍の発生に深く関わっていることを示し(Imai et al.,Oncogene 2001,20,88-96)、TGF-βのシグナル伝達の異常が造血器腫瘍の発症をもたらす可能性を示した。さらに、Runxファミリーに属するAML1遺伝子の異常も造血器腫瘍の発症に関与することを示した(Imai et al.,Blood 2000,96,3154-3160)。このように共に造血器腫瘍の発症に深く関わるSmadとAML1の相互作用をさらに追求することにより、造血器腫瘍を含めた悪性腫瘍の発症におけるAML1のTGF-βの標的遺伝子としての意義を検討することとした。その結果、AML1はリン酸化などの蛋白質修飾により機能調節を受けるが、リン酸化によってAML1とcorepressorのひとつであるmSin3Aとの相互作用が変化し、リン酸化を受けない非活性化型のAML1の転写活性化能の低下は、mSin3Aが結合するhistone deacetylaseに対する阻害剤を加えることにより回復することが示された。以上からAML1の転写活性化能はリン酸化によるmSin3Aとの相互作用の変化を介して調節されていることが示された。さらに、AML1とmSin3Aとの相互作用はAML1の核内局在や安定性を制御し、様々なレベルでAML1の機能を調節していることが示された。これらの研究結果によりみいだされた活性化型および非活性化型AML1とSmadの相互作用を検討することによりAML1のリン酸化によりSmadとAML1の関係がどのように変化するかが解析可能となり、TGF-βのシグナル伝達に対するAML1のリン酸化を介した機能調節機構が明らかになると思われる。