環境化学物質の内分泌撹乱作用と遺伝毒性の発現機構

环境化学物质的内分泌干扰作用和遗传毒性机制

• 批准号: 13027238
• 负责人: 川西 正祐
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13027238/
• 关键词: 内分泌撹乱化学物質; 生殖毒性; 発がん; ホルモン作用; 遺伝子損傷; エストロゲン; トリニトロトルエン; ダイゼイン

近年、多くの環境化学物質が内分泌撹乱作用を有することが明らかとなり、重要な社会問題となっている。これらの物質はヒトに精子減少のような生殖毒性などの多彩な影響をもたらすことが懸念されている。ある種の内分泌撹乱物質はエストロゲン受容体を介したホルモン作用に加え、遺伝子損傷を介して生殖毒性および発がんをもたらすことが推定される。事実、エストロゲンは発がん性を有し、乳がんや子宮がんを起こすことが知られている。本研究では、エストロゲンによる毒性機構を解明し、他の環境化学物質研究にも応用し、以下の知見を得ている。(1)エストロゲンの乳がん誘発機構:我々はエストラジオール(E_2)そのものには遺伝子損傷性はないが、その代謝物であるカテコールエストロゲンが極めて低濃度で遺伝子を損傷しうることを見い出した。すなわち、エストロゲンの発がんにおいては、E_2代謝物がイニシエーションに関与し、E_2自身による乳腺細胞増殖作用(エストロゲン活性)がプロモーションに関与すると考えられる(Int.J.Cancer,92,333-337,2001)。(2)植物エストロゲンによる発がん機構:大豆に含まれるバイオフラボノイドであるダイゼインは細胞増殖活性を有し、ダイゼイン・エストロゲンレセプター複合体と遺伝子上のエストロゲン反応領域との相互作用も認められた。しかし、DNA損傷性は認められなかった。これに対して、その代謝物の1つと考えられる7,3',4'-trihydroxyiosoflavoneは細胞増殖活性は弱いものの、DNA損傷性が認められた。したがって、エストロゲンと同様の機構で発がん性を示す可能性が示唆された。(3)トリニトロトルエン(TNT)の生殖毒性発現機構:TNTを投与したラットでは精子数減少が認められたが、血漿テストステロンの有意な変動がなかったのに対し、精巣および精巣上体から抽出したDNAの8-oxodGの生成量の上昇を認めた。単離DNAを用いた実験でTNTの代謝物がDNAを損傷することを見い出しており、TNTは生体内で生成された代謝物による遺伝子損傷を介して生殖毒性および発がん性をもたらすことが示唆された(Free Radic.Res.,in press)。

In recent years, many く の environmental endocrine 撹 disorderly chemicals が を have す る こ と が Ming ら か と な な り, important social problem と な っ て い る. こ れ ら の material は ヒ ト に sperm reduce の よ う な reproductive toxicity な ど の colorful な influence を も た ら す こ と が suspense さ れ て い る. あ る kind の endocrine 撹 disorderly substances は エ ス ト ロ ゲ ン を interface by let body し た ホ ル モ ン effects に え added, but 伝 damage を interface し て reproductive toxicity お よ び 発 が ん を も た ら す こ と が presumption さ れ る. Be, エ ス ト ロ ゲ ン は 発 が ん sex を し, milk が ん や uterus が ん を up こ す こ と が know ら れ て い る. This study で は, エ ス ト ロ ゲ ン に よ る toxicity institutions を interpret し, he の environment chemical research に も 応 with し, see the following の know を て い る. (1) エ ス ト ロ ゲ ン の milk が ん 発 lure mechanism: I 々 は エ ス ト ラ ジ オ ー ル (E_2) そ の も の に は heritage 伝 child traumatic は な い が, そ の metabolites で あ る カ テ コ ー ル エ ス ト ロ ゲ ン が extremely め て traces of low concentration で 伝 son を damage し う る こ と を see い out し た. す な わ ち, エ ス ト ロ ゲ ン の 発 が ん に お い て は, E_2 metabolites が イ ニ シ エ ー シ ョ ン に masato and し, E_2 に よ る mammary gland cells raised colonization (エ ス ト ロ ゲ ン activity) が プ ロ モ ー シ ョ ン に masato and す る と exam え ら れ る (Int. J j.carol carroll ancer, 1), 92333-337200. (2) plants エ ス ト ロ ゲ ン に よ る 発 が ん institutions: contains soy に ま れ る バ イ オ フ ラ ボ ノ イ ド で あ る ダ イ ゼ イ ン は を し, good breeding activity ダ イ ゼ イ ン · エ ス ト ロ ゲ ン レ セ プ タ ー complex と heritage in の 伝 エ ス ト ロ ゲ ン anti 応 field と の interaction も recognize め ら れ た. <s:1> められな った, DNA damaging められな, った. こ れ に し seaborne て, そ の metabolites の 1 つ と exam え ら れ る 7, 3 ', 4 '- trihydroxyiosoflavone は は raised colonization activity weak い も の の, DNA damage が recognize め ら れ た. し た が っ て, エ ス ト ロ ゲ ン と with others の institutions で 発 が を が す possibility in show business さ ん sex れ た. (3) ト リ ニ ト ロ ト ル エ ン (TNT) の reproductive toxicity 発 institutions now: cast with TNT を し た ラ ッ ト で は sperm count to reduce が recognize め ら れ た が, plasma テ ス ト ス テ ロ ン の intentionally な - move が な か っ た の に し polices and fine 巣 お よ び fine 巣 upper か ら spare し た DNA の 8 - oxodG の generation の rise を recognize め た. 単 from DNA を with い た be 験 で す の metabolites が を DNA damage TNT る こ と を see い out し て お り, TNT は で gave birth to the body to generate さ れ た metabolites に よ る heritage 伝 child injury を interface し て reproductive toxicity お よ び 発 が ん sex を も た ら す こ と が in stopping さ れ た (Free Radic. Res., in press).

项目成果

K.Midorikawa: "Protective Effect of Phytic Acid on Oxidative Damage with Reference to Cancer Chemoprevention"Biochem.Biophys.Res.Commun. 288. 552-557 (2001)

K.Midorikawa：“植酸对氧化损伤的保护作用与癌症化学预防有关”Biochem.Biophys.Res.Commun。

K.Sakano: "Hydroxyurea induces site-specific DNA damage via formation of hydrogen peroxide and nitric oxide"Jpn.J.Cancer Res.. 92. 1166-1174 (2001)

K.Sakano：“羟基脲通过形成过氧化氢和一氧化氮诱导位点特异性 DNA 损伤”Jpn.J.Cancer Res.. 92. 1166-1174 (2001)

S.Oikawa: "Site-specific DNA Damage at GGG Sequence by UVA Involves Acceleration of Telomere Shortening"Biochemistry. 40. 4763-4768 (2001)

S.Oikawa：“UVA 对 GGG 序列的位点特异性 DNA 损伤涉及端粒缩短的加速”生物化学。

S.Ohnishi: "Double base lesions of DNA by a metabolite of carcinogenic benzo[a]pyrene"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 290. 778-782 (2002)

S.Ohnishi：“致癌苯并[a]芘代谢物对 DNA 的双碱基损伤”Biochem.Biophys.Res.Commun.. 290. 778-782 (2002)

Y.Ohkuma: "Oxidative UNA Damage Induced by a Metabolite of Carcinogenic o-Anisidine : Enhancement of DNA Damage and Alteration in its Sequence-Specificity by Superoxide Dismutase"Arch Biochem. Biophys.. 389. 49-56 (2001)

Y.Ohkuma：“致癌邻茴香胺代谢物诱导的氧化性 UNA 损伤：超氧化物歧化酶增强 DNA 损伤和改变其序列特异性”Arch Biochem。