新規光増感剤ポルフィリン誘導体によるDNA損傷機構の解明と光線力学療法への応用

光線力学療法(PDT)は、腫瘍組織に集積した光増感剤が励起光照射により活性酸素生成などを介してがん細胞死を引き起こす新しいがん治療法である。臨床ではデルタアミノレブリン酸(ALA)を用いたPDTが行われている。ALAは生体内縮合反応によりプロトポルフィリン(PP)に代謝され、光増感作用により抗腫瘍作用をもたらす。我々は、これまでポルフィリン誘導体(ポリカチオンポルフィリン誘導体;TMPyP)が一重項酸素を生成してHL-60細胞にアポトーシスを引き起こすことを明らかにした。本年度はHL-60を用いてTMPyPとALA由来PPの細胞膜透過性について、昨年度よりも生体内環境に近い条件で詳細な比較検討を行った。その結果、TMPyPは培地中においても核への集積性を示し、ALA由来PPよりも短時間で細胞に取り込まれた。さらに、TMPyPはALAよりも短時間でアポトーシスを誘導した。以上の結果から、TMPyPは実際に臨床で使用されているALAと同様に有用な光増感剤となることが期待され、今後さらにTMPyPによる腫瘍細胞死の分子機構の解析について検討を進める必要がある。またPPは、ferrochelataseによりFe(II)を取り込んでヘムとなり光増感作用がなくなるため、抗腫瘍効果を上げるためにはferrochelataseを抑制して光増感作用を保持することが重要である。ferrochelataseの抑制因子として一酸化窒素(NO)があり、腫瘍形成部位ではNO合成酵素の発現が増加することが多いことから、NO発生の指標でありDNA損傷塩基の薪規バイオマーカーである8-ニトログアニンを定量した。その結果、光増感剤ポルフィリン誘導体によるDNA損傷の腫瘍特異性にNOが関与している可能性が示唆され、腫瘍特異性について今後の詳細な硯究の必要性が明らかとなった。

光線力学療法(PDT)は、腫瘍組織に集積した光増感剤が励起光照射により活性酸素生成などを介してがん細胞死を引き起こす新しいがん治療法である。臨床ではデルタアミノレブリン酸(ALA)を用いたPDTが行われている。ALAは生体内縮合反応によりプロトポルフィリン(PP)に代謝され、光増感作用により抗腫瘍作用をもたらす。我々は、これまでポルフィリン誘導体(ポリカチオンポルフィリン誘導体;TMPyP)が一重項酸素を生成してHL-60細胞にアポトーシスを引き起こすことを明らかにした。本年度はHL-60を用いてTMPyPとALA由来PPの細胞膜透過性について、昨年度よりも生体内環境に近い条件で詳細な比較検討を行った。その結果、TMPyPは培地中においても核への集積性を示し、ALA由来PPよりも短時間で細胞に取り込まれた。さらに、TMPyPはALAよりも短時間でアポトーシスを誘導した。以上の結果から、TMPyPは実際に臨床で使用されているALAと同様に有用な光増感剤となることが期待され、今後さらにTMPyPによる腫瘍細胞死の分子機構の解析について検討を進める必要がある。またPPは、ferrochelataseによりFe(II)を取り込んでヘムとなり光増感作用がなくなるため、抗腫瘍効果を上げるためにはferrochelataseを抑制して光増感作用を保持することが重要である。ferrochelataseの抑制因子として一酸化窒素(NO)があり、腫瘍形成部位ではNO合成酵素の発現が増加することが多いことから、NO発生の指標でありDNA損傷塩基の薪規バイオマーカーである8-ニトログアニンを定量した。その結果、光増感剤ポルフィリン誘導体によるDNA損傷の腫瘍特異性にNOが関与している可能性が示唆され、腫瘍特異性について今後の詳細な硯究の必要性が明らかとなった。