心肥大症関連遺伝子に基づいた蛋白質セラピー法による治療薬創出の試み

尝试利用基于心脏肥大相关基因的蛋白质疗法来创造治疗药物

• 批准号: 13204061
• 负责人: 松下 正之
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13204061/
• 关键词: ポリアルギニン; 蛋白質導入; 心肥大症; カルシニューリン; NFAT; シクロスポリン

研究代表者は、11個のアルギニンからなるペプチドを融合させることにより、目的の蛋白質やペプチドを細胞へ導入できる方法を開発した。この方法を利用し、目的の蛋白やペプチドに11個のアミノ酸を融合させ、そのタンパク質を点滴注入することにより細胞内情報伝達系を操作する。心肥大症では、カルシニューリン(CaN)、NFATの活性異常が報告されている。本研究ではカルシニューリンとNFATの結合を阻止するペプチド(VIVIT)に11個のアミノ酸を融合し、心肥大モデルラットである下大静脈の結紮による、肥大型心筋症モデルラットにおいて治療することを目的とし、以下の結果を得た。a)11Rが蛋白質導入ドメインとして優れている事を報告した。b)心肥大モデルラットにおいて、VIVITペプチドは肥大を抑制した。c)心肥大モデルラットにおいてVIVITペプチドはBNP/ANPの上昇を抑制した。d)血液生化学的検討により、肝臓障害、腎臓障害、免疫異常などの副作用は見られなかった。e)以上の結果より、VIVITペプチドは下大静脈の結紮による、肥大型心筋症モデルラットの治療薬として優れた効果を示し、11Rによるペプチド阻害薬の生体での効果が確認された。これらの結果より、既存の低分子薬剤に変わり、ペプチドを細胞内に導入する事による新しい治療法の開発の可能性が示された。今後、疾病関連遺伝子に対して、阻害ペプチドを開発し様々な薬剤を提供できると思われる。

Research Representative は, 11 のアルギニンからなるペプチドをfusion させることThe target protein is introduced into the cells using the method.このmethodをutilizationし、objectiveproteinやペプチドに11のアミノ acidをfusionさせ, そのタンパク性をIntravenous infusion and することによりIntracellular intelligence 伝reach system をoperation する. Cardiomegaly, CaN, and abnormal activity of NFAT are reported. This study shows that the combination of NFAT and NFAT prevents the fusion of 11 NFATs (VIVIT) and cardiac hypertrophy. The ligation of the large inferior veins and the treatment of hypertrophic myocardial infarction have the following results. a) 11R protein introduction report. b) Cardiac hypertrophy and heart hypertrophy, VIVIT hypertrophy and suppression of cardiac hypertrophy. c) Cardiac hypertrophy is caused by VIVIT's increased BNP/ANP suppression. d) Side effects of blood biochemistry, liver disease, kidney disease, immune abnormalities, etc. e) The results of the above are: VIVIT ligation of inferior large veins, hypertrophic cardiomyopathy ligation The effect of the treatment of 薬としれれた is shown, and the effect of 11R によるペプチド blocking of 薬の生でのがconfirmed. The possibility of new treatment methods such as the introduction of low-molecular-weight drugs into the cells and the existing low-molecular-weight drugs has been demonstrated. From now on, the disease-related legacy will be provided by the disease-related disease and the disease-related disease.

项目成果

Tomizawa, K., Ohta, J.et al.: "Cdk5/P^<35> regulates neurotransmitter release through phosphorylation and downregulation of P/Q-type voltage-dependent calcium channel activity"J.Neurosci.. (in-press).

Tomizawa, K., Ohta, J.等人：“Cdk5/P^<35> 通过磷酸化和下调 P/Q 型电压依赖性钙通道活性来调节神经递质释放”J. Neurosci..（出版中）

Naim, AC., Matsushita, M.et al.: "Elongation factor-2 phosphorylation and the regulation of protein synthesis by calcium"Prog. Mol. Subcell. Biol.. 27. 91-129 (2001)

Naim，AC.，Matsushita，M.等人：“延伸因子-2 磷酸化和钙对蛋白质合成的调节”Prog。

Matsushita, M., Tomizawa, K.et al.: "A high efficiency protein transduction system proving the role of PKA in long lasting LTP"J. Neurosci.. 21(6). 6000-6007 (2001)

Matsushita, M., Tomizawa, K.等人：“一种高效的蛋白质转导系统证明了 PKA 在持久 LTP 中的作用”J.

Yamaguchi, H., Matsushita, M.et al.: "Crystal structure of the atypical protein kinase domain of a TRP channel with phosphotransferase activity"Mol.Cell.. 7. 1047-1057 (2001)

Yamaguchi, H., Matsushita, M.等：“具有磷酸转移酶活性的 TRP 通道的非典型蛋白激酶结构域的晶体结构”Mol.Cell.. 7. 1047-1057 (2001)

松下正之, 富澤一仁 他: "脳の科学"星和書店. 3 (2001)

松下雅之、富泽和仁等：《大脑的科学》清和书店 3 (2001)。