Tollファミリー分子による病原体認識機構の解明とそれを応用した癌免疫療法の開発
阐明Toll家族分子的病原体识别机制以及利用其开发癌症免疫疗法
基本信息
- 批准号:13214083
- 负责人:
- 金额:$ 1.98万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
- 财政年份:2001
- 资助国家:日本
- 起止时间:2001 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
グラム陰性菌の膜成分リポ多糖(LPS)を免疫細胞が認識する機構についての解析を進めた。LPSはToll-like Receptor4(TLR4)と我々が発見したTLR4会合分子MD-2による複合体TLR4/MD-2によって認識されることを我々は昨年報告した。本年はTLR4/MD-2のプロトタイプであり、我々が発見したRP105/MD-1複合体のLPS認識における役割をノックアウトマウスを用いて検討した。RP105ノックアウトマウスのB細胞は問題なく産生され、分化し、B細胞レセプター、CD40を介するシグナルには異常は認められなかったが、LPS刺激による増殖反応と抗体産生反応において低応答性を示した。低応答性のメカニズムを細胞株を用いて検討したところ、TLR4/MD-2とRPl05/MD-1が、B細胞におけるLPS認識において機能的に協力していることが明らかになった。TLR4は単独ではLPSを認識できず、MD-2が会合したTLR4/MD-2複合体になって初めてLPSを認識できる。MDタンパクはLPS認識に重要な役割を果たしている。このMDタンパクの機能解析を進め、以下の成果を得た。1.MDタンパクの役割を明らかにするために、昨年度のRP105ノックアウトマウスに続いてMD-1ノックアウトマウスを作成し、その解析を行った。またその解析のためにマウスMD-1に対するモノクローナル抗体も作製した。RPl05欠損B細胞はLPS低応答性を示すが、MD-1欠損B細胞も同様なLPS低応答性を示した。そこで、MD-1欠損B細胞の細胞表面でのRP105、MD-1の発現を調べてみると、MD1ばかりでなく、RP105の発現も検出できなかった。すなわち、MD-1がRPl05の細胞表面への発現に必須の分子である事が明らかになった。2.MD-2の機能解析としてlipid A誘導体を用いた実験を行った。Lipid IVaはLipid Aの誘導体であり、マウスにはアゴニストとして、ヒトにはアンタゴニストとして作用する。この種特異的な薬理作用がTLR4によって規定されるのか、MD-2によって規定されるのか検討するためにマウスTLR4/ヒトMD-2のキメラ複合体を発現する細胞株を確立し、LipidIVaに対する応答性を検討したところ、ヒトと同様にLipidIVaは拮抗剤として作用した。MD-1がRP105の発現に必須であることをノックアウトマウスを用いて示した。MD-2においても同様である可能性があり、MDタンパクはTLRの発現に重要な役割を果たしている可能性がある。さらにMDタンパクはTLR4によるLPS認識に必須の分子であることをLipid IVaを用いて示した。LipidIVaの結果はTLR4によるLPS認識の微妙な特異性がMD-2によって影響されることを示しており、TLR4のエンドトキシン認識にMD-2が直接関わっていることを示唆している。これらの結果は癌免疫療法のために免疫賦活剤を開発するうえで、TLRばかりでなくMDタンパクも標的分子となりうることを示唆している。
Bacterium of negative of グ ラ ム の membrane composition リ ポ polysaccharide (LPS) を immune cells が know す る institutions に つ い て の parsing を into め た. LPS は Toll - like Receptor4 (TLR4) と I 々 が 発 see し た meet TLR4 molecular MD - 2 に よ る complex TLR4 / MD - 2 に よ っ て know さ れ る こ と を I 々 は yesterday reported in し た. This year は TLR4 / MD - 2 の プ ロ ト タ イ プ で あ り, I 々 が 発 see し た RP105 / MD - 1 complex の LPS know に お け る service cut を ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を with い て beg し 検 た. RP105 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス の B cells は problem な く produce さ し れ, differentiation, cell B レ セ プ タ ー, CD40 を interface す る シ グ ナ ル に は abnormal は recognize め ら れ な か っ た が, LPS stimulation に よ る rights reside the 応 と antibodies against 応 に お い て low 応 を and shown a sex し た. Low 応 a sexual の メ カ ニ ズ ム を cell lines を with い て beg し 検 た と こ ろ, TLR4 / MD - 2 と RPl05 が / MD - 1, B cell に お け る LPS know に お い て functionary に together し て い る こ と が Ming ら か に な っ た. TLR4 は 単 alone で は LPS を know で き ず, MD - 2 meet が し た TLR4 / MD - 2 complex に な っ て early め て LPS を know で き る. MDタ パ パ パ な LPS recognize に important な harvest を fruit た て て る る る. The function analysis of the <s:1> <s:1> MDタ パ パ <s:1> を goes to め, and the following <s:1> results を give た. Cut 1 MD タ ン パ ク の service を Ming ら か に す る た め に, yesterday's annual の RP105 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス に 続 い て MD - 1 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を し, consummate そ の parsing line を っ た. Youdaoplaceholder0 <s:1> analysis of またそ ために ウス ウスMD-1に against するモノ ロ ロ ナ ナ <s:1> antibody た production た た. Low <s:1> LPS in RPl05 underdamaged B cells を response を shows すが, and the same is true for MD-1 underdamaged B cells な low LPS 応 response を shows た. そ こ で owe loss, MD - 1 B cells の surface で の RP105, MD - 1 の 発 now を adjustable べ て み る と, MD1 ば か り で な く, RP105 の 発 now も 検 out で き な か っ た. Youdaoplaceholder0, MD-1がRPl05 へ cell surface へ へ に necessary <s:1> molecular である phenomena が light ら になった になった になった. 2.MD-2 <s:1> function analysis と てlipid A inducer を Use た た experiment を to った. Lipid IVa は Lipid A の inductor で あ り, マ ウ ス に は ア ゴ ニ ス ト と し て, ヒ ト に は ア ン タ ゴ ニ ス ト と し て role す る. こ の species specific な 薬 conditioning が TLR4 に よ っ て rules さ れ る の か, MD - 2 に よ っ て rules さ れ る の か beg す 検 る た め に マ ウ ス TLR4 / ヒ ト MD - 2 の キ メ ラ complex を 発 now す る cell lines を establishing し, LipidIVa に す seaborne る 応 a sexual を beg し 検 た と こ ろ, ヒ ト と with others に LipidI The Va <s:1> antagonist と て acts on た. The occurrence of MD-1がRP105 に must be represented by である である とをノッ アウト アウト ウスを ウスを by て て. MD - 2 に お い て も with others で あ る possibility が あ り, MD タ ン パ ク は TLR の 発 に now important な "を cut fruit た し て い る possibility が あ る. さ ら に MD タ ン パ ク は TLR4 に よ る LPS must know に の molecular で あ る こ と を Lipid IVa を with い て in し た. LipidIVa の results は TLR4 に よ る LPS know の subtle な specificity が MD - 2 に よ っ て influence さ れ る こ と を shown し て お り, TLR4 の エ ン ド ト キ シ ン know に MD - 2 が directly masato わ っ て い る こ と を in stopping し て い る. こ れ ら の results は cancer immunotherapy の た め に immune activating tonic を open 発 す る う え で, TLR ば か り で な く MD タ ン パ ク も target molecules と な り う る こ と を in stopping し て い る.
项目成果
期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Nagai, Y.: "Requirement for MD-I in Cell Surface Expression of RP105/CD180 and B Cell Responsiveness to Lipopolysaccharide"Blood. 99. 1699-1705 (2002)
Nagai,Y.:“RP105/CD180 的细胞表面表达和 B 细胞对脂多糖的反应性中 MD-1 的要求”血液。
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
Termeer, C.: "Oligosaccharides of Hyaluronan Activate Dendritic Cells via Toll-like Receptor 4"J. Exp. Med.. 195. 99-111 (2002)
Termeer, C.:“透明质酸寡糖通过 Toll 样受体 4 激活树突状细胞”J。
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
Akashi, S.: "Human MD-2 Confers on Mouse Toll-like Receptor 4 Species-specific LPS Recognition"Int.Immunol.. 13. 1595-1599 (2001)
Akashi, S.:“人类 MD-2 赋予小鼠 Toll 样受体 4 物种特异性 LPS 识别”Int.Immunol.. 13. 1595-1599 (2001)
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
Watanabe, Y.: "Differentiation stages of eosinophils characterized by hyaluronic acid binding via CD44 and responsiveness to stimuli"DNA Cell Biol.. 20. 189-202 (2001)
Watanabe, Y.:“嗜酸性粒细胞的分化阶段,其特征是通过 CD44 与透明质酸结合以及对刺激的反应性”DNA Cell Biol.. 20. 189-202 (2001)
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
Kaji, K.: "Functional association of CD9 with the Fcg receptors in macrophages"J. Irnmunol.. 166. 3256-3265 (2001)
Kaji, K.:“CD9 与巨噬细胞中 Fcg 受体的功能关联”J.
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
三宅 健介其他文献
精神的ストレスによるアレルギー皮膚炎症増悪メカニズムの解明
阐明心理应激引起过敏性皮肤炎症加重的机制
- DOI:
- 发表时间:
2022 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
吉川 宗一郎;浦上 仁志;藤田 悠紀;長尾 圭;日野 翔太;松井 奎吾;三宅 健介;烏山 一;森実 実;神谷 厚範;三宅 幸子 - 通讯作者:
三宅 幸子
マウス初期胚発生過程において低分子量Gタンパク質Arl8bは母体由来タンパク質のリソソーム分解に必要である
在早期小鼠胚胎发育过程中,母源蛋白的溶酶体降解需要低分子量 G 蛋白 Arl8b。
- DOI:
- 发表时间:
2015 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
岡 実穂;橋本 圭介;山口 良文;齋藤 伸一郎;三浦 正幸;三宅 健介;紺谷 圏二;堅田 利明 - 通讯作者:
堅田 利明
【アレルギーのエフェクター細胞研究の進展】好塩基球
【过敏效应细胞研究进展】嗜碱性粒细胞
- DOI:
- 发表时间:
2020 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
三宅 健介;吉川 宗一郎;柴田 翔;山西 吉典;烏山 一. - 通讯作者:
烏山 一.
成熟好塩基球とは異なる活性化能を呈する未熟好塩基球の新規同定
未成熟嗜碱性粒细胞的新鉴定,其活化能力不同于成熟嗜碱性粒细胞
- DOI:
- 发表时间:
2021 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
伊藤 潤哉;三宅 健介;中林 潤;七野 成之;烏山 一 - 通讯作者:
烏山 一
【肺免疫から肺疾患を考える】アレルギー疾患や寄生虫感染症における好塩基球の役割
【从肺部免疫角度思考肺部疾病】嗜碱性粒细胞在过敏性疾病和寄生虫感染中的作用
- DOI:
- 发表时间:
2022 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
三宅 健介;烏山 一 - 通讯作者:
烏山 一
三宅 健介的其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
{{ truncateString('三宅 健介', 18)}}的其他基金
The regulatory roles of basophils in skin allergic inflammation by using single-cell RNA-seq analysis
利用单细胞 RNA-seq 分析嗜碱性粒细胞在皮肤过敏性炎症中的调节作用
- 批准号:
22K07115 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 1.98万 - 项目类别:
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Molecular bases enabling various BCR responses
实现各种 BCR 反应的分子基础
- 批准号:
22K19424 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 1.98万 - 项目类别:
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
Studying molecular bases of alternative TLR responses
研究替代 TLR 反应的分子基础
- 批准号:
21H04800 - 财政年份:2021
- 资助金额:
$ 1.98万 - 项目类别:
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
リソソームでの核酸認識における核酸代謝系の役割についての研究
核酸代谢系统在溶酶体核酸识别中的作用研究
- 批准号:
16H02629 - 财政年份:2016
- 资助金额:
$ 1.98万 - 项目类别:
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
自然免疫におけるDNA応答とRNA応答の間のバランス制御機構の解明
阐明先天免疫中DNA和RNA反应之间的平衡控制机制
- 批准号:
21659118 - 财政年份:2009
- 资助金额:
$ 1.98万 - 项目类别:
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
TOLL様受容体の認識機構と包括的活性制御機構の解明
阐明TOLL样受体的识别机制和综合活性控制机制
- 批准号:
21022017 - 财政年份:2009
- 资助金额:
$ 1.98万 - 项目类别:
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
Toll様受容体の様受容体の内因性リガンドへの応答とその調節機構の解明
阐明Toll样受体对内源配体的反应及其调节机制
- 批准号:
20060007 - 财政年份:2008
- 资助金额:
$ 1.98万 - 项目类别:
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
病原体センサと自己成分との相互作用についての研究
病原体传感器与自身组件相互作用研究
- 批准号:
20659074 - 财政年份:2008
- 资助金额:
$ 1.98万 - 项目类别:
Grant-in-Aid for Exploratory Research
Toll-like receptorファミリーの包括的活性制御機構の解明
阐明Toll样受体家族的综合活性控制机制
- 批准号:
19041024 - 财政年份:2007
- 资助金额:
$ 1.98万 - 项目类别:
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
Tollファミリー分子(TLR)によるLPS認識と獲得免疫発動機構の解明
阐明Toll家族分子(TLR)对LPS的识别和获得性免疫激活机制
- 批准号:
13037027 - 财政年份:2001
- 资助金额:
$ 1.98万 - 项目类别:
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
相似国自然基金
MD-1对实验性结肠炎小鼠肠道树突状细胞功能的影响
- 批准号:81700493
- 批准年份:2017
- 资助金额:20.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
MD-1对心力衰竭小鼠室性心律失常的影响及其机制研究
- 批准号:81570306
- 批准年份:2015
- 资助金额:57.0 万元
- 项目类别:面上项目
相似海外基金
Myeloma cells are activated in bone marrow microenvironment by the CD180/MD-1 complex, which senses lipopolysaccharide.
骨髓瘤细胞在骨髓微环境中被可感知脂多糖的 CD180/MD-1 复合物激活。
- 批准号:
17K09937 - 财政年份:2017
- 资助金额:
$ 1.98万 - 项目类别:
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)