Studying molecular bases of alternative TLR responses

研究替代 TLR 反应的分子基础

• 批准号: 21H04800
• 负责人: 三宅 健介
• 金额: $ 26.71万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04800/
• 关键词: Toll様受容体; 自然免疫; リソソーム

Toll様受容体 (Toll-like receptor, TLR) は病原体成分を認識し炎症応答を誘導するセンサーである。一部の自己成分にも応答し、自己免疫疾患など非感染性炎 症疾患の病態にも関与する。これまでのTLR研究は炎症性サイトカインの産生など、炎症応答に注目してきた。本研究では、炎症性サイトカイン産生とは異なる TLR応答に焦点を当てる。その応答を代替応答と定義し、その応答の分子基盤を解析する。TLR代替応答が関与する疾患としてリソソーム蓄積病に注目し、リソ ソームに蓄積した代謝産物にTLRが応答し、病態を誘導する可能性を検討する。これらの解析を通して、TLR代替応答という新たな概念の確立を目指す。具体的には、ヌクレオシド、RNA、DNA、糖質などがリソソームに蓄積するマウスを作成し、そのマウスにおいて、活性化されるTLR応答を解析する。本年度はヌクレオシドが リソソームに蓄積するSLC29A3異常症のモデルマウスの解析を進めた。SLC29A3遺伝子欠損マウスでは、ヒトのSLC29A3異常症のようにマクロファージの蓄積を特徴とする組織球症を発症する。この組織球症がTLR7を欠損させることで、TLR7依存性であることを示した。SLC29A3遺伝子欠損マウスにおいてTLR７依存性に増殖しているマクロファージをEduの取り込みで調べたところ、CX３CR１の発現が低い未熟なLy6C陽性マクロファージであることが分かった。さらに、ヒトでは、TLR7に加えてTLR8も機能している。そこで、SLC29A3遺伝子欠損マウスにおいてTLR7遺伝子を欠損させ、代わりにTLR8をマクロファージに発現させたところ、組織球症を示したことから、ヒトではTLR8がSLC29A3異常症の病態に関わる可能性が示された。

Toll-like receptors (TLR), <s:1> pathogen components を, recognition of inflammation 応 answer を induction するセ <e:1> サ である である. A part of <s:1> one 's own components に 応 応 answer to に, one' s own immune diseases な <e:1> non-infectious inflammatory diseases <e:1> pathological に に and する. The <s:1> れまで <s:1> TLR studies に inflammatory サ トカ トカ <s:1> <e:1> な production な て, inflammation 応 response に attention て て た た. This study で は, inflammatory サ イ ト カ イ ン produce と は different な る TLR 応 a に focus を when て る. そ の 応 answer を instead of 応 answer と definition し, そ の 応 answer の molecular base plate を す る. TLR instead of 応 answer が masato and す る disorders と し て リ ソ ソ ー ム accumulation disease に attention し, リ ソ ソ ー ム に accumulation し た metabolites に TLR が 応 answer し, induced pathological を す る possibility を beg す 検 る. こ れ ら の parsing を tong し て, TLR instead of 応 answer と い う new た な concept の establish を refers す. Specific に は, ヌ ク レ オ シ ド, RNA, DNA, sugar な ど が リ ソ ソ ー ム に accumulation す る マ ウ ス を し, consummate そ の マ ウ ス に お い て, active さ れ る TLR 応 answer を parsing す る. This year は ヌ ク レ オ シ ド が リ ソ ソ ー ム に accumulation す る SLC29A3 abnormal disease の モ デ ル マ ウ ス の parsing を into め た. SLC29A3 heritage 伝 son owe loss マ ウ ス で は, ヒ ト の SLC29A3 abnormal disease の よ う に マ ク ロ フ ァ ー ジ の accumulation を, 徴 と す る organization ball disease を 発 disease す る. <s:1> globopathy がTLR7を deficiency させる とで とで, TLR7 dependence である とを とを show た た. SLC29A3 heritage 伝 son owe loss マ ウ ス に お い て TLR7 dependency に raised colonization し て い る マ ク ロ フ ァ ー ジ を Edu の take り 込 み で adjustable べ た と こ ろ, CX3CR1 の 発 が low い now unripe な Ly6C positive マ ク ロ フ ァ ー ジ で あ る こ と が points か っ た. Youdaoplaceholder0, ヒトで ヒトで, TLR7に plus えてTLR8 <s:1> can make <s:1> て る る. そ こ で, SLC29A3 heritage 伝 son owe loss マ ウ ス に お い て TLR7 heritage 伝 を son owe loss さ せ, generation わ り に TLR8 を マ ク ロ フ ァ ー ジ に 発 now さ せ た と こ ろ, organization ball を shown し た こ と か ら, ヒ ト で は TLR8 が SLC29A3 の abnormal disease pathological に masato わ が る possibility in さ れ た.

项目成果

Toll様受容体を介した病原体認識と炎症制御

通过 Toll 样受体识别病原体并控制炎症

• 发表时间: 2021
• 作者: Zhang Kai;Xie Yuan;Noble Benjamin B.;Monteiro Michael J.;Lutkenhaus Jodie L.;Oyaizu Kenichi;Jia Zhongfan;Shohei Hori;三宅健介
• 通讯作者: 三宅健介

リソソーム核酸ストレスに対するマクロファージ応答によって誘導される疾患

巨噬细胞对溶酶体核酸应激反应诱发的疾病

• 发表时间: 2022
• 作者: Shiimori Masami;Ichida Yu;Nukiwa Ryota;Sakuma Toshie;Abe Haruka;Kajitani Rei;Fujino Yuji;Kikuchi Akira;Kawamura Takeshi;Kodama Tatsuhiko;Toyooka Shinichi;Shirahige Katsuhiko;Schotta Gunnar;Kuba Keiji;Itoh Takehiko;Imai Yumiko;三宅 健介
• 通讯作者: 三宅 健介

RNA metabolism and RNA-sensing in the endosomal compartment

内体区室中的 RNA 代谢和 RNA 传感

• 发表时间: 2021
• 作者: Hiroshi Kitamura;Haruna Takeda;Hozumi Motohashi;Kensuke Miyake
• 通讯作者: Kensuke Miyake

STING signalling is terminated through ESCRT-dependent microautophagy of vesicles originating from recycling endosomes.

• DOI: 10.1038/s41556-023-01098-9
• 发表时间: 2023-03
• 期刊: NATURE CELL BIOLOGY
• 影响因子: 21.3
• 作者: Kuchitsu, Yoshihiko;Mukai, Kojiro;Uematsu, Rei;Takaada, Yuki;Shinojima, Ayumi;Shindo, Ruri;Shoji, Tsumugi;Hamano, Shiori;Ogawa, Emari;Sato, Ryota;Miyake, Kensuke;Kato, Akihisa;Kawaguchi, Yasushi;Nishitani-Isa, Masahiko;Izawa, Kazushi;Nishikomori, Ryuta;Yasumi, Takahiro;Suzuki, Takehiro;Dohmae, Naoshi;Uemura, Takefumi;Barber, Glen N. N.;Arai, Hiroyuki;Waguri, Satoshi;Taguchi, Tomohiko
• 通讯作者: Taguchi, Tomohiko

Role of the Orphan Transporter SLC35E1 in the Nuclear Egress of Herpes Simplex Virus 1

• DOI: 10.1128/jvi.00306-22
• 发表时间: 2022-04
• 期刊: Journal of Virology
• 影响因子: 5.4
• 作者: Fumio Maeda;Akihisa Kato;Kosuke Takeshima;Misato Shibazaki;Ryota Sato;Takuma Shibata;K. Miyake;H. Kozuka-Hata;M. Oyama;Eigo Shimizu;S. Imoto;S. Miyano;S. Adachi;T. Natsume;K. Takeuchi;Yuhei Maruzuru;Naoto Koyanagi;Arii Jun;Kawaguchi Yasushi