Tollファミリー分子(TLR)によるLPS認識と獲得免疫発動機構の解明

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自然免疫機構において、病原体認識のメカニズムは明らかではない。Toll-like receptors (TLRs)が病原体を認識してシグナルを伝達するが、その認識機構は分子レベルでの理解には至っていない。本研究ではグラム陰性菌の膜糖脂質であるエンドトキシン(LPS, Lipopolysaccharide)の認識に焦点を絞り、その認識機構の分子レベルでの解明を目的とする。LPSの認識にTLR4が必須であることはTLR4ミュータントマウスのLPS低応答性から明らかである。しかしながらTLR4は単独ではLPSを認識できない。我々はTLR4の細胞外ドメインに会合する分子MD-2を発見し、この分子がLPS認識に重要な役割を果たしていることを細胞株で示してきた。本年度は、個体レベルでのLPS応答におけるMD-2の役割を明らかにするために、MD-2ノックアウトマウスを作成し、そのLPS応答性を検討した。その結果、MD-2を欠損したB細胞、マクロファージ、樹状細胞などの免疫担当細胞はLPSにまったく反応せず、LPS投与による血中のサイトカイン産生はまったく認められなかった。MD-2欠損マウスはグラム陰性菌であるネズミチフス菌の感染に高い感受性を示し、またエンドトキシンショックには逆に抵抗性であった。これらの表現系はTLR4ミュータントマウスに類似しており、個体レベルにおいてもTLR4-MD-2複合体がLPSを認識していることが明らかになった。さらに我々はTLR4に対するMD-2の役割についても検討した。MD-2の欠損した線維芽細胞ではTLR4はゴルジ体に停滞しており、MD-2と会合してはじめて細胞表面に出られることを明らかにした。つまりMD-2がTLR4の細胞内での分布を制御していることを明らかにした。今後はMD-2のLPS認識における役割を明らかにする必要がある。