癌細胞の浸潤・転移におけるLIMキナーゼシグナル経路の機能

LIM激酶信号通路在癌细胞侵袭转移中的作用

基本信息

批准号：
13216004
负责人：
水野健作
金额：
$ 9.6万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

癌の悪性化に伴う癌細胞の浸潤と転移において、癌細胞に特有の細胞間接着の減弱や細胞運動能の亢進などの変化が認められる。細胞の接着や移動において、アクチン細胞骨格の再構築が中心的な役割を担っており、低分子量GTP結合蛋白質であるRhoやRacはその中心的な役割を担っている。私達は、新規なプロテインキナーゼ、LIMキナーゼ(LIMK)を同定し、これがRac, Rhoの下流因子として、アクチン脱重合因子であるコフィリンをリン酸化することを見い出し、アクチン骨格の制御におけるRac, Rho→(PAK), ROCK→LIMK→コフィリンというシグナル伝達経路の存在を明らかにした。本研究では、LIMキナーゼ(LIMK1,LIMK2)及びその類縁キナーゼであるTESK1,TESK2の細胞骨格制御における役割を解明し、細胞遊走や細胞質分裂におけるコフィリンのリン酸化の役割について研究を行い、以下の結果を得た。1)ケモカインSDF-1によるT細胞の遊走において、LIMK1によるコフィリンのリン酸化が必須の役割を果たしていることをはじめて明らかにした。2)LIMKの類縁キナーゼであるTESK1,TESK2を同定し、これらがコフィリンをリン酸化し、アクチン再構築を誘導することを明らかにした。TESK1はインテグリンシグナルによって活性化されることを見出した。3)コフィリンホスファターゼとしてSlingshotを同定した。4)M期特異的にLIMK1がリン酸化され、活性化されること、コフィリンのリン酸化レベルが上昇することを見出し、LIMK1によるコフィリンのリン酸化が細胞質分裂に重要で'あることを明らかにした。

在由于癌症的恶性转化而引起的癌细胞的侵袭和转移中，观察到诸如细胞 - 细胞粘附衰减和癌细胞的细胞运动增加等变化。肌动蛋白细胞骨架重建在细胞粘附和迁移中起着核心作用，低分子量GTP结合蛋白RHO和RAC在这种粘附和迁移中起着核心作用。我们确定了一种新型的蛋白激酶，LIM激酶（LIMK），发现它磷酸化了肌动蛋白去聚合因子Cofilin作为RAC和RHO的下游因子，揭示了信号通路RAC，Rho→（PAK）的存在，RACH（PAK），ROCK→LIMK→LIMK→COFILIN cOFILIN cOFILIN cOFILIN pACTICIN backbone beackin backbone。在这项研究中，我们阐明了LIM激酶（Limk1，Limk2）及其相关激酶TESK1，TESK2在细胞骨架调节中的作用，并研究了Cofilin磷酸化在细胞迁移和细胞运动中的作用，并获得了以下结果。 1）首次揭示了limk1磷酸化的磷酸化在T趋化因子SDF-1的T细胞迁移中起着至关重要的作用。 2）我们确定了limk，tesk1和tesk2的相关激酶，并揭示了这些磷酸化的cofilin并诱导肌动蛋白重建。我们发现TESK1被整合素信号激活。 3）弹弓被鉴定为Cofilin磷酸酶。 4）我们发现limk1在M相中被磷酸化并专门激活，并且cofilin的磷酸化水平增加，表明limk1的cofilin磷酸化对细胞因子很重要。