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Mechanisms of rigidity-dependent differentiation of mesenchymal stem cells

间充质干细胞的刚性依赖性分化机制

基本信息

批准号：
21H02471
负责人：
水野健作
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

間葉系幹細胞の基質の硬さ依存的な分化誘導の制御機構について、特に、基質の硬さによる機械的刺激に対する応答とアクチン骨格再構築の観点から研究を進めている。昨年度までに、間葉系幹細胞の脂肪細胞分化をモデルに、低分子量G蛋白質Rhoファミリーの活性化因子であるRhoGEFの網羅的な発現抑制スクリーニングを行い、脂肪細胞への分化を抑制、促進するGEFを多数見出した。本年度は、それらの結果の再現性を確認し、また、分化に対する影響の基準をより精査して脂肪細胞分化に関与するRhoGEFの候補を選別した。その結果、発現抑制によって脂肪細胞分化を促進するもの、すなわち分化の抑制に関与する可能性があるもの14種類と、発現抑制によって分化を抑制するもの、すなわち分化の促進に関与する可能性があるもの7種類を同定した。脂肪細胞分化を抑制するものの中でRhoAを活性化するGEFは9種類あり、一方、分化を促進するものにはRhoAのGEFはなかったことから、RhoAの活性化は脂肪細胞分化を抑制する傾向があることが示された。また、RhoAを標的としないRhoGEFで、分化を抑制するものと促進するものが見出された。特に、分化を促進する働きをもつものは、アクチン骨格の再構築制御を介して脂肪細胞分化を制御する可能性があり、新たなシグナル伝達機構の存在が示唆された。また、RhoAを標的とするGEFのうち5種類のAKAP13, ARHGEF10, ARHGEF11, ARHGEF15, ARHGEF40, BCRは機械刺激応答に関与することが示唆されており、これらのGEFが基質の硬さに依存した間葉系幹細胞の分化方向の決定に関与する可能性が示唆された。

The mechanism of differentiation and differentiation of mesenchymal stem cells dependent on matrix hardness is studied in detail. In the past year, the differentiation of mesenchymal stem cells and adipocytes was inhibited. The activation factor of low molecular weight G protein Rho-protein was also detected. The inhibition and promotion of adipocyte differentiation were mostly observed in RhoGEF. This year, the reproducibility of the results was confirmed, and the criteria for differentiation were carefully examined and candidates for RhoGEF were selected. There are 14 types of inhibition of adipocyte differentiation, 7 types of inhibition of adipocyte differentiation and 7 types of inhibition of adipocyte differentiation. In the process of adipocyte differentiation inhibition, RhoA activation is promoted by GEF. In addition, RhoA's targeting and RhoGEF's ability to suppress and promote differentiation have been demonstrated. In particular, the possibility of regulation of adipocyte differentiation through the restructuring of adipocytes and the existence of new mechanisms for regulation of adipocyte differentiation is demonstrated. AKAP13, ARHGEF10, ARHGEF 11, ARHGEF 15, ARHGEF40 and BCR are all five types of GEF targeted by RhoA. This indicates that GEF is related to the response to mechanical stimulation, and that GEF is related to substrate hardness and the determination of differentiation direction of mesenchymal stem cells.