胚性腫瘍細胞の分化誘導とヒストンアセチル化

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胚性腫瘍細胞F9のレチノイン酸(RA)による分化誘導に関与するDRF複合体にはATF-2、p300と新規JDP-2が含まれる。JDP-2の生理機能を明らかにするために、その分子構造を決定した。JDP-2はbZip型の転写因子でATF-2と分子会合する事を明らかにした。更にJDP-2は、ATF-2とp300によるc-jun遺伝子のトランス活性化を抑制する活性を有している。この抑制活性はJDP-2がヒストン脱アセチル化酵素HDAC3をリクルートする事によってクロマチンをリモデリングしているためと推定される。更にRAR/RXRのノックアウトF9細胞を用いる事によってRXRαがこの分化誘導には大切である事も判明した。又JDP-2のプロモーター領域を同定し、プロモーター上流-557/-302の領域がプロモーター活性に大切でp53依存的に抑制される事を証明した。HDAC3とJDP-2は、分化のコミットメントの段階でATF-2とp300によりDREから追い出され、p300のHAT活性が亢進する事によってc-junの転写が活性化すると考えられる。又、このJDP-2はRAによる分化誘導も抑制する。更にJDP-2のドミナントネガティブを構築し、JDP2の生理機能も現在検討している。以上より、p300はp21活性を制御し、cdk2、cdk4及びcyclin Dを介して分化誘導を制御していることが推定される。