免疫セマフォリンによる宿主免疫応答の制御

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免疫反応の成立には、CD80/CD86とCD28、CD40とCD40リガンドなどの副刺激分子を介した相互作用が必須であることが知られている。これら既知の副刺激分子に加え,我々はセマフォリン分子CD100(Sema4D)が抑制性受容体CD72の負のシグナルを解除するというユニークな機構でB細胞や抗原提示細胞を活性化し、免疫反応の調節に寄与していることを示してきている。平成13年度の本研究計画により1)抗原を取り込ませた樹状細胞をリコンビナントCD100と抗CD40抗体で処理した後にマウスのfoot padへ投与すると、抗原特異的なT細胞のpriming能及びmemoryが著しく促進されること、2)リコンビナントCD100刺激がCD40刺激で樹状細胞に誘導されるCD80,CD86といった副刺激分子の発現及びIL-12の産生を著しく増強させること、3)可溶性のCD100を過剰発現したトランスジェニックマウスでは液性免疫応答及び細胞性免疫応答が著しく増強していること、4)樹状細胞及びNK細胞から作成したcDNAライブラリーより、それぞれの細胞に特異的に発現するSema4AとSema4Gを新たに免疫セマフォリン分子であることを明らかにした。現在までにSema4Aは活性化されたT細胞に発現する受容体を介してT細胞を活性化させること、またSema4Gはplasmodium yoeliiの感染時に発現が増強することが明らかになっている。セマフォリンファミリーは従来神経の方向性を決定するガイダンス因子とされてきたが、CD100を始めとする一群のセマフォリン分子が免疫応答において必須の役割を果たしていることが一連の成果により明らかになりつつある。今後免疫調節分子としてのセマフォリン分子群を分子基盤とした効果的なワクチンや感染症治療へのアプローチが期待される。