ビオチン代謝異常症の分子遺伝学的研究

生物素代谢紊乱的分子遗传学研究

基本信息

批准号：
02F00251
负责人：
松原洋一
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

研究代表者は、これまでにビタミンの一種であるビオチンの代謝異常症について研究を行なってきた。中でも、ビオチンを4種類のカルボキシラーゼに結合させるホロカルボキシラーゼ合成酵素の欠損症について分子遺伝学的な解析を行い、数多くの遺伝子変異の同定と機能解析を報告してきた。一方、ビオチンを補酵素とするプロピオニルCoAカルボキシラーゼ(PCC)の遺伝的欠損は、プロピオン酸血症をひきおこすことが知られている。本疾患は常染色体劣性遺伝性疾患で、体内に大量のプロピオニルCoA及びその代謝産物が蓄積する。PCCはミトコンドリア基質に局在し、二つ異なったサブユニットからなりα_6β_6構造をとる。プロピオン酸血症はα、βいずれかのサブユニットの障害により引き起こされる。これまで、病因変異の検索は欧米人患者を中心に進められてきたが、日本人患者を対象とした系統的な解析は行われてこなかった。そこで、日本各地の病院からプロピオン酸血症が疑われる症例30例を収集し、酵素診断と化学診断を行った。つぎに、患者及びその両親からインフォームドコンセントを得たうえで、遺伝子解析を開始した。30例の日本人プロピオン酸血症患者のうち、15例がα鎖の欠損、15例がβ鎖の欠損であった。今回、α鎖に5種類、β鎖に2種類の新しい変異が見いだされた。また1例においてα鎖遺伝子のExon 21の欠失が示唆された。α鎖欠損患者では、917-923insT、IVS18-6C>G、R399Qが15症例における変異アリルの57%を占め、日本人α鎖欠損症例における高頻度変異と考えられた。β鎖欠損患者では、R41OW、T428Iが15症例における変異アリルの56%を占め、さらにA153PとIVS9+1G>Tを加えると83%になり、したがって、これらが日本人β鎖欠損症例における高頻度変異と考えられた。以上の結果は、日本人PCCの遺伝子検査を行ううえで有用と考えられた。本研究はMolecular Genetics and Metabolism誌に掲載されることになっている。

研究人员一直在研究生物素的代谢性疾病，一种维生素。其中，我们已经对全羧酸盐酶合酶的缺乏进行了分子遗传分析，该酶结合了生物素与四种类型的羧化酶，并报告了许多遗传突变的鉴定和功能分析。另一方面，已知使用生物素作为辅酶的丙二酰二氧化碳羧化酶（PCC）的遗传缺乏症会引起丙糖血症。该疾病是一种常染色体隐性遗传疾病，大量的丙基COA及其代谢产物积聚在体内。 PCC位于线粒体底物上，由两个不同的亚基组成，并采用α_6β_6结构。丙酸血症是由α或β亚基的损害引起的。到目前为止，搜索病因突变主要是在西方患者中进行的，但是对日本患者没有进行系统的分析。因此，从日本各地的医院收集了30例可疑丙假血症，并进行了酶和化学诊断。接下来，在获得患者及其父母的知情同意后，开始了遗传分析。在30例日本丙烯酸血症患者中，有15例患有α链缺陷，有15例患有β链缺陷。这次，在α链中发现了五个新突变，在β链中发现了两个新的突变。在一种情况下，还提出了α链基因21的缺失。在α链缺乏症患者中，917-923inst，IVS18-6C> g和R399Q在15例中占突变等位基因的57％，被认为在日本α-链缺乏症病例中被高度突变。在β链缺乏症的患者中，R41OW和T428I在15例中占突变等位基因的56％，当添加A153P和IVS9+1G> T时，占突变等位基因的56％，为83％，因此被认为是日本beta链缺乏症中的高频突变。上述结果被认为可用于对日本PCC进行基因测试。这项研究将发表在《分子遗传学和代谢》杂志上。